☆☆☆☆☆考点3：合成镇痛药

　　合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。

　　1.吗啡喃类

　　吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃，左啡诺镇痛作用比吗啡增强4倍，而且由于亲脂性加大，作用时间可维持8小时。布托啡诺是阿片μ受体拮抗剂，同时是κ受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动-拮抗双重作用的药物，被称为部分激动剂。代表药物为酒石酸布托啡诺。

　　酒石酸布托啡诺

　　【理化性质】本品为白色粉末，易溶于水和稀酸。需密闭保存，注射液要避光保存。

　　【临床用途】本品用于中度和重度疼痛患者的镇痛，也可作为麻醉的辅助用药，肌内注射后10分钟开始显效，可持续3～4小时。药理作用类似喷他佐辛，长期使用本品可导致吗啡类药物的依赖性，但本品被滥用的可能性较小。

　　2.苯吗喃类

　　吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类，但在C环断裂处保留小的烃基作为C环的残基，使立体构型与吗啡更相似。这类结构的显著特点是氮原子上甲基衍生物的镇痛作用通过κ受体激动剂介导，大多对μ受体有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。

　　喷他佐辛（镇痛新）

　　为阿片受体部分激动剂，作用于κ型受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用。

　　临床上主要用于镇痛，镇痛强度为吗啡的1/3.优点是副作用小，成瘾性小，是第一个非麻醉性镇痛药。

　　它的类似物还有非那佐辛，镇痛作用约为吗啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成瘾性很小。在苯环上引入对氟苯酮得到氟镇痛新（ID-1229），镇痛作用强于非那佐辛。

　　3.哌啶类

　　哌替啶是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的1/6～1/8，成瘾性也显著降低。在哌啶环的3位引入甲基，得到一对光学异构体阿法罗定和倍他罗定。当哌替啶结构中哌啶环上的氮一甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。

　　例如匹米诺定（去痛定）。在苯基和哌啶之间插入氮原子，使原来的酯成为酰胺，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中芬太尼镇痛作用比吗啡强80倍。在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物，例如舒芬太尼和阿芬太尼。

　　（1）盐酸哌替啶（度冷丁）

　　【化学名称】1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。

　　【结构特点】本品结构中含有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。

　　【理化性质】本品为白色结晶性粉末，味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存。易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液pH为4.5～5.5.pKa为8.7.

　　盐酸哌替啶水溶液用碳酸钠试液碱化后，可析出油滴状的哌替啶，放置后渐凝为黄色或淡黄色的固体，mp.30～31℃。

　　哌替啶口服给药受首过效应影响，生物利用度约为50%，故采用注射给药。

　　【体内代谢】本品在肝脏代谢，主要为酯水解和N-去甲基化产物如哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大两倍。

　　【临床用途】哌替啶为阿片μ受体激动剂，镇痛活性仅为吗啡的1/10，且成瘾性弱，不良反应减少。但本品起效快，作用时间短，常用于分娩疼痛的止痛，对新生儿呼吸抑制作用的影响也较小，本品还具有解痉作用。

　　（2）枸橼酸芬太尼

　　【临床用途】芬太尼系哌替啶结构改造得到的镇痛药，其镇痛机理与吗啡相似。本品的镇痛效力强，成瘾性亦强。其镇痛作用出现较快，持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。

　　【体内代谢】芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原型药物经肾由尿排出。一般不良反应可出现低血压、眩晕、视觉模糊、恶心、呕吐等。

　　4.氨基酮类（苯基丙胺类）

　　本类药物无吗啡类药物通常具有的哌啶环，是一种开链的高度柔性分子。代表药物为美沙酮和右丙氧芬。

　　（1）盐酸美沙酮

　　【理化性质】本品为无色结晶或白色结晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。mp.230～234℃。本品游离碱的pKa（HB+）为8.3，1%的水溶液pH为4.5～6.5.水溶液不稳定，在光照下变色。

　　【结构特点】本品的C-6为手性碳，其左旋体[α]25D-145°，镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。

　　【体内代谢】在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。

　　【临床用途】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。但本品的成瘾性较小，临床上用于戒除海洛因成瘾的替代疗法。

　　（2）右丙氧芬

　　【结构特点】本品临床使用右旋体，用于轻度和中度疼痛的止痛，其镇咳作用很小，而左丙氧芬主要用于镇咳，几无镇痛作用。

　　【临床用途】本品主要用于与阿司匹林、对乙酰氨基酚等解热镇痛药复方制剂中。在推荐剂量时副作用较吗啡小很多；但过量使用，会导致严重的毒副反应，甚至致死。

　　5.其他合成镇痛药

　　（1）盐酸布桂嗪

　　【临床用途】本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10分钟起效。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。

　　（2）苯噻啶

　　【临床用途】本品为组胺H1受体拮抗剂，具有较强的抗组胺作用及较弱的抗乙酰胆碱作用，用于偏头痛的预防，有镇静作用。

　　（3）盐酸曲马多

　　【结构特点】本品结构中2-[（二甲氨基）甲基]与1-（3-甲氧基苯基）呈反式，临床用外消旋体。为μ阿片受体激动剂，还可通过抑制单胺的重摄取阻断疼痛的传导。

　　【临床用途】镇痛作用显著，ED50比吗啡大9倍。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。

　　☆ 考点4：镇痛药的构效关系

　　绝大多数临床使用的镇痛药在构效关系上符合阿片受体的三点结合学说。构效关系归结如下：

　　1.有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，可与受体表面的阴离子受点结合。

　　2.具有苯环，与受体的平坦区通过范德华力结合。

　　3.凸出于吗啡环平面的碳15，16位的亚乙基与受体凹槽结合。

　　☆ ☆☆考点5：镇咳祛痰药

　　咳嗽和咯痰是呼吸系统的常见症状。通常由感染性炎症、变态反应等疾病引起。

　　1.镇咳药

　　药物可抑制咳嗽反射的各个环节而起到镇咳的作用。依作用部位分为中枢性和外周性镇咳药两大类。

　　（1）中枢性镇咳药。这类药可直接抑制延脑咳嗽中枢产生镇咳作用。例如：可待因、福尔可定、氯丁替诺和异米尼尔（咳得平）。

　　这类药物中，可待因、福尔可定等属吗啡类镇痛药，也具有成瘾性，属特殊管理药品，应控制使用。

　　磷酸可待因

　　【临床用途】本品对延脑的咳嗽中枢有直接抑制作用，其镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。临床主要用于镇咳，治疗无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽。有少量痰液的患者，宜与祛痰药合用。

　　在治疗剂量的范围，可待因的副作用比吗啡小得多，但过量使用可产生兴奋和惊厥，也有成瘾性。

　　【体内代谢】本品口服后迅速吸收，体内代谢在肝脏进行，约有8%的可待因代谢后生成吗啡，其代谢物也会产生成瘾性，其他代谢物有N-去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因。可待因及代谢产物在肾脏以葡萄糖醛酸结合物的形式排出。

　　（2）外周性止咳药。这类药物通过抑制咳嗽反射中的传感、传入神经和传出神经控制咳嗽。喷托维林为非成瘾性镇咳药，并有局麻作用。苯丙哌林显效迅速。苯佐那酯通过麻醉呼吸道黏膜感受器而发挥止咳作用。

　　2.祛痰药

　　当呼吸道有炎症时，粘液分泌过多，同时粘度增大，使咳出困难，常用祛痰药使粘痰易于咳出。祛痰药依作用方式可分为痰液稀释药和粘痰溶解药两类。前 者可促进粘液分泌，使痰液稀释，易于咳出。如愈创甘油醚等，口服后因刺激胃粘膜引起轻度恶心，反射性地促进呼吸道液体分泌增加而稀释粘痰，使之易于咳出。 后者可降解痰中的粘性成分，使痰液化，降低痰液粘度。如溴己新、氨溴索和乙酰半胱氨酸等。

　　盐酸溴己新（盐酸溴己胺）

　　【化学名称】N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐。

　　【理化性质】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。在水中极微溶解，微溶于乙醇或氯仿，可溶于冰醋酸。本品固态对光稳定。mp.239～243℃，熔融时同时分解。需避光保存。

　　【临床用途】本品可降低痰液的粘稠性，用于支气管炎和呼吸道疾病。

　　【体内代谢】口服易吸收，代谢物为氨溴索。此代谢物与葡萄糖醛酸结合，以结合物的形式从尿中排出。

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