掌握硝酸甘油、硝苯地平、普萘洛尔抗心绞痛的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。

　　熟悉其它抗心绞痛药的药理作用特点。

　　了解抗心绞痛药物的联合应用。

　　硝酸脂类

　　硝酸甘油（Nitroglycerine）、硝酸异山梨醇酯 （消心痛），以前者最常用，后者为长效硝酸酯类。

　　[抗心绞痛机理]

　　硝酸酯类基本的药理作用是直接松弛血管平滑肌，尤其是小血管的平滑肌：

　　1、扩张容量和阻力血管à降低心脏前后负荷à心肌耗氧量下降。

　　2、扩张阻力血管，减轻心脏射血阻抗；同扩张容量血管，减少回心血量，使左心室舒张期末压力和心室壁张力降低，有利于血流向心肌缺血区流动。

　　3、改善冠脉侧支循环，增加缺血区血流量。

　　[临床应用]

　　主要用于心绞痛、急性心肌梗塞及难治性充血性心力衰竭。

　　[不良反应]

　　面部发红、血压下降，反射性心率加快；用于扩张颅内血管，故颅内压增高者慎用。本类药物易产生耐受性，但停药一段时间可消退。

　　二、b受体阻断药

　　普萘洛尔（Propanolol）

　　[抗心绞痛机理]

　　1、 阻断心肌β1受体，减慢心率，降低心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量。

　　2、 由于心率减慢，舒张期延长，使心内膜下层血流量增加。

　　但同时由于心率减慢，造成回心血量增加以及抑制心肌收缩力，从而使心室容积增大，心室射血时间延长，反而增加心耗氧量。

　　普耐洛尔合用硝酸酯类可协同降低心肌耗氧量，提高疗效和减轻副作用，因为：

　　① 普耐洛尔可取消硝酸酯类反射性引起的心率加快和心肌收缩力增加。

　　② 硝酸酯类可缓解普耐洛尔引起的心室容积增加

　　[临床应用]

　　主要用于劳力型心绞痛，对兼有高血压和心律失常的心绞痛患者尤为适用。对变异型心绞痛无效。

　　[禁忌症]

　　房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。

　　三、钙拮抗药

　　硝苯地平（心痛定）、维拉帕米、地尔硫卓

　　[抗心绞痛机理]

　　1.通过阻滞细胞外Ca++ 内流，使肌收缩力减弱，有利于降低心肌耗氧量。

　　2.通过阻滞窦房结慢反应细胞4Ca++ 内流，减慢心率，使心肌耗氧量降低。

　　3.通过阻滞血管平滑肌细胞Ca++ 内流，阻力血管扩张，心脏后负荷下降。

　　4.冠状动脉平滑肌扩张有利于冠脉流量供应。

　　[临床应用]

　　1.变异型心绞痛（与冠脉痉挛收缩有关）疗效好。常用心痛定（硝苯地平）。

　　2.劳力型心绞痛。常用地而硫卓。

　　3.急性心肌梗塞。

　　第二十四章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药

　　掌握洛伐他丁、考来烯胺和普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。

　　熟悉氯贝丁酯、烟酸及其他常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用特点。

　　动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。

　　分类：①主要降低甘油三酯类：氯贝丁酯（安妥明）、非诺贝特、烟酸。

　　②主要降低胆固醇类：消胆胺、亚油酸。

　　第一节 调血脂药

　　血脂以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。近年来证明HDL、apo A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。

　　对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常，再用药物治疗。凡能使LDL、VLDL、TC（总胆固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。

　　胆汗酸结合树脂

　　考来烯胺（消胆胺）和考来替泊（降胆宁）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。

　　「药理作用」能明显降低血浆TC和LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高HDL浓度。本类药物口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降，肝脏产生代偿性改变：一是肝细胞表面LDL受体数量增加，促进血浆中LDL向肝中转移，导致血浆LDL-c和TC浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-Co A）还原酶（肝脏合成胆固醇限速酶）活性增加，使肝脏胆固醇合成增多。因此，本类药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强。

　　「临床应用」用于Ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子（homozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。

　　「不良反应」 常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。

　　烟酸

　　烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。

　　「药理作用」大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降，1～4天生效，血浆TG浓度可下降20%～50%，作用程度与原VLDL水平有关。5～7天后，LDL-c也下降。与考来烯胺合用，降LDL-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑制肝脏TG酯化等因素有关。本品能使细胞cAMP浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使HDL-c浓度增高。

　　「体内过程」口服后吸收迅速，服用1g，经30～60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g，以原形自尿中排出增加。

　　「临床应用」对Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。

　　「不良反应」 有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。

　　苯氧酸类

　　氯贝特（氯贝丁酯）又名安妥明是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有吉非贝齐，苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。

　　「药理作用」口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%.此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。

　　降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少，使交换减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高。

　　「体内过程」口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。

　　「临床应用」本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。

　　「不良反应」苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。

　　HMG-CoA还原酶抑制剂

　　HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀、乐伐他汀、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀药效弱而不良反应多，未用于临床。

　　「药理作用」能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物10～40mg，血浆TC与LDL-c可下降20%～40%.如与胆汁酸结合树脂合用，作用更强，也使VLDL明显下降，对TG作用较弱，可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，可解除对LDL受体基因抑制，使LDL受体合成增加，从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏，使血浆LDL-c、IDL-c降低，由于肝脏胆固醇减少，使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强，普伐他汀最弱。

　　「体内过程」乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.3～2.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏，随胆汁排出。

　　「临床应用」对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、 Ⅲ型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。

　　「不良反应」不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障，临床应用尚未发现，但应注意。

　　第二节 抗氧化剂

　　氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉粥样硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用，部分动物实验表明的抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好防治效应。

　　普罗布考

　　普罗布考（丙丁酚）是70年代创制的降血脂药。

　　「药理作用」口服能使病人血浆TC下降25%，LDL-c下降10%～15%，HDL-c降低30%，对VLDL、TG影响较少。细胞培养法证明普罗布考有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL的氧化修饰。现知氧化修饰的LDL有细胞毒性，

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