1944年Schatz等发现链霉素对结核分枝杆菌有效，次年成功地将其运用于临床。20世纪50年代，异烟肼等大量的抗结核病药物的出现，开创了结核病化学治疗的新时代。20世纪70年代利福平临床应用后，开始了以异烟肼、利福平为主的短程化疗的时代。

　　结核病由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺、肾、肠，但以肺结核为常见。抗结核病药能抑制或杀灭结核杆菌。按疗效、毒性及临 床应用，将种类较多的抗结核病药分为两类，"一线药"有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等，其特点为疗效高，不良反应少，患者较易接受的药 物。然而，在一线药耐药时或与患者因素如HIV感染时，需改用"二线药"如环丙沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸、丙硫异烟肼、卡那霉素等药物治疗。

　　结核性麻风可选用氨苯砜、氯法齐明、利福平等治疗，至少需用药2年。结核样麻风可选用氨苯砜和利福平治疗，只需6个月。对鸟型结核分枝杆菌，可选用有效的抗生素，包括利福霉素的衍生物和新大环内酯类抗生素（如阿齐霉素、克拉霉素）。

　　☆ ☆☆☆☆考点2：异烟肼（INH，雷米封）

　　异烟肼为异烟酸的衍生物，其化学结构中的吡啶环和肼基均系抗结核菌的必要基团，缺一则疗效下降。易溶于水，性质稳定，具有疗效高、毒性小、服用方便、价廉等优点，是目前治疗结核病常用药物之一。

　　【药动学】  口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值，广泛分布于全身体液和组织，包括脑脊液和胸水中。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以 及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼主要在肝内代谢，由乙酰化酶乙酰化为乙酰异烟肼和异烟酸等，最后与少量原 形药一同从肾排出。由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系，异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多，后者尿中的游离异烟肼较多。慢 代谢型在白种人中占50%～60%，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%.快代谢型的t1/2为0.5～1.5h.连续每日给药情 况下，两种代谢型疗效无大差异，如用间歇疗法，则快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型不良反应较少见。

　　【抗菌作用】  异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌作用强，在试管内0.025～0.05mg/L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg/L对 繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药 性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。

　　异烟肼耐药机制可能是抑制分枝杆菌酸合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。这可能是异烟肼抑制结核杆菌独有的分枝菌酸酶的结果。异烟肼对其他细菌无作用。

　　【临床应用】  本品为治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。为了预 防和延缓耐药性的产生，应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结 核病人接触的人群。

　　【不良反应】  治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量（每日超过6mg/kg）常见外周神经炎、四肢感觉异 常、反射消失、肌肉轻瘫和精神失常等，因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素B6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素B6结构相似， 而竞争同一酶系或结合成腙，由尿排泄，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生周围神经炎。而维生素B6缺乏时谷氨酸生成GABA出现障碍， 使中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素B6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害 肝，引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此，用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继续使用。

　　☆☆☆☆☆考点3：利福平（甲哌利福霉素，RFP）

　　利福平是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，难溶于水，对热稳定。具有高效低毒、口服方便等优点。

　　【药动学】  口服吸收良好，1～2h血药浓度达峰值，但个体差异很大。食物可减少吸收，应空腹服用；对氨基水杨酸（PAS）和巴比妥类药能延缓 或减少其吸收，不宜同服。血浆蛋白结合率较高。t1/2为2～4h，有效血药浓度可维持6～12h.吸收后分布于全身组织。穿透力强，能进入细胞、纤维空 洞、痰液及胎儿体内。当脑膜炎症时，也可渗入脑脊液中，药物浓度可达血药浓度的20%.在肝内代谢，主要代谢产物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，为利福平的 1/8～1/10.长期口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要经胆汁排泄，形成肝肠循环。经粪与尿排泄，患者的尿、粪、痰均可染成橘红 色。

　　【抗菌作用】  利福平为高效广谱抗生素，有强大的抑制或杀灭结核杆菌作用，抗结核作用仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度为 0.02～0.05μg/ml，不但对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用，而且对其他抗结核药耐药的菌株也有效，能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的 结核杆菌；对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌、肺炎球菌有强大抑制作用；对革兰阴性球菌如脑膜炎球菌、淋球菌也有较强抑制作用；对麻风杆菌有强大抑制作用。 高浓度利福平对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。利福平单用易产生耐药性，常与其他一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效及延缓耐药性的产生。利 福平与其他抗结核药间无交叉耐药性。利福平能选择性抑制细菌依赖性DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。

　　【临床应用】  临床主要与其他抗结核药合用，用于各种结核病及重症患者，也可作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。利福平在肾功能不全病人 体内无蓄积作用，对泌尿系统特别是伴有肾功能不全的患者，宜选用利福平。对耐药金葡菌、肺炎球菌及其他细菌所致的感染也有效，尤其胆道感染效果好，也可用 于治疗麻风病。

　　【不良反应】  常见为胃肠道刺激症状如恶心、呕吐、腹泻等。少数病人可见肝损害而出现黄疸，有肝病史者或与异烟肼合用时较易发生。也可出现过敏 反应，如疱疹、药热、血小板减少。出现过敏反应应停药。对动物有致畸作用，妊娠早期妇女和肝功能不良者慎用。利福平可激活肝微粒体酶，加速皮质激素和雌激 素代谢，降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲基磺丁脲等作用。［医学教育 网 搜集整理］

　　【禁忌症】  本药对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用。

　　☆ 考点4：利福定（异丁哌利福霉素）

　　【药动学】  本品口服吸收良好，2～4小时血药浓度达峰。体内分布广，以肝脏和胆汁中为最高，其余依次为肾、肺、心、脾，在脑组织中含量甚微。

　　【药理作用】  利福定是我国首先应用于临床的新型半合成的利福霉素衍生物。与利福平体内过程、抗菌谱、临床应用相同，抗菌效力为其3倍以上。有 交叉耐药性。对金葡菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等有较强抑制作用。适用于各种结核病、麻风病及其敏感菌的感染。治疗量仅为利福平的1/3.

　　【临床应用】  主要用于肺结核和其他结核病、麻风病、化脓性皮肤病、结膜炎、沙眼等。

　　【不良反应】  偶有胃肠道刺激症状。

　　【禁忌证】  肝肾功能不良者慎用。

　　☆ ☆☆考点5：乙胺丁醇

　　【药动学】  口服易吸收，生物利用度高，迅速分布于组织和体液。脑膜炎症时，脑囊液中可达有效浓度。2h血药浓度达峰值，t1/2为3～4h. 部分在肝内代谢，大部分以原液由尿中排出。排泄缓慢，24h尿排出口服量的50%，肾功能不全时可引起蓄积中毒，应禁用。

　　【抗菌作用】  乙胺丁醇对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。对繁殖期结核杆菌有选择性作用，作用强度近似于链霉素，优于对氨基水杨酸 （PAS）。对链霉素或异烟肼有耐药性的结核杆菌，该药同样有效。乙胺丁醇过去列为抑菌药，近年发现其对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。单用也可产生 耐药性，但较缓慢。主要与利福平或异烟肼等合用于重症的初治或复发性肺结核进展期及空洞型肺结核的治疗。本品有取代对氨基水杨酸的趋向。抗菌机制可能与二 价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。［医学教育网 搜集整理］

　　【临床应用】  临床与其他抗结核药合用，治疗各种结核病和重症患者。本品主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等，也用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。

　　【不良反应】  一般治疗量副作用较少，长期大量用药可致视神经炎，表现为视力下降，视野缩小，出现中央及周围盲点，红绿色盲，发生率与剂量、疗 程有关。用药期间应检查眼底，早发现，及时停药，数周至数月可自行消失。此外有胃肠道反应，偶见过敏反应及肝功能损害。

　　【禁忌证】  本品对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用。

　　☆ ☆☆考点6：链霉素

　　【药动学】  肌内注射后吸收良好。主要分布于细胞外液，并可分布至除脑以外的全身器官组织，本品到达脑脊液、脑组织和支气管分泌液中的量很少； 但可到达胆汁、胸水、腹水、结核性脓肿和干酪样组织，并可通过胎盘进入胎儿组织。蛋白结合率20%～30%.血消除半衰期2.4～2.7小时，肾功能减退 时可显著延长。本品在体内不代谢，主要经肾小球滤过排出，给药后24小时尿中排出80%～98%，约1%从胆汁排出，少量从乳汁、唾液和汗液中排出。本品 可经血液透析清除相当量。

　　【药理作用】  链霉素为最早用于临床的抗结核病药，其抗结核作用仅次于异烟肼和利福平。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但在临床允许的剂量范围内 难以达到杀菌浓度，仅呈抑菌效果。对病灶和细胞的穿透力弱，不易透过血脑屏障和细胞膜，对结核性脑膜炎疗效差，对巨噬细胞内的结核菌几乎无效，不易进入纤 维化、干酪化和厚壁空洞病灶。

　　【临床应用】  适用于各型活动结核病，如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。结核杆菌对链霉素易产生耐药性，应与其他抗结核药联用。

　　【不良反应】  较严重，长期应用注意对第八对脑神经的毒性反应。

　　【禁忌证】  对链霉素或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用。

　　☆☆☆☆考点7：对氨基水杨酸（PAS）

　　【药动学】  本品口水溶性低且不稳定，遇光分解，服吸收快而完全，1～2h达血药浓度高峰，分布于全身组织和体液，但不易透入细胞和脑脊液（除 脑膜炎时）。血浆蛋白结合率为50%～60%，在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争肝内的乙酰化酶，使后者游离浓度增高，因而产生协同作用。

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