稀释剂(diluents)又称填充剂(fillers),其主要用途是增加片剂的重量和体积。为了应用和生产方便,片剂的直径一般不小于6mm,片剂总重一般不小于l00mg,所以当药物的剂量小于l00mg时,常需加入稀释剂。稀释剂的加入不仅保证一定的体积大小,而且减少主要成分的剂量偏差,改善药物的压缩成型性等。当片剂的药物含有油性组分时,需加入吸收剂吸收油性物,使保持“干燥”状态,以利于制成片剂。
(1)淀粉 是较常用的片剂辅料。常用玉米淀粉,马铃薯淀粉色泽较差(白度低)而且吸湿性较强;小麦淀粉、大米淀粉也可应用,但成本较高。淀粉性质较稳定,能与多种药物配伍;在冷水中不溶,但在水中加热到62~72℃时可糊化;应引起注意的是淀粉的压缩成型性不好,片剂中如加入过多的淀粉,易于“松片”(压成的片剂松散)或不能成形。
《中国药典》2000年版已收载了预胶化淀粉(pregelatinized starch),其中部分预胶化的产品的商品名为“可压性淀粉”,国外商品名为Starchl500.本品可在水中部分溶解,本身具有很好的流动性、压缩成型性,并具有自身润滑性和崩解性,是性能优良的稀释剂,在生产中应用效果很好。市场上销售的a-淀粉,也是预胶化的淀粉,其胶化程度可分为若干等级,胶化程度较低者可以用为稀释剂;胶化程度太高者,用量多可能影响片剂的崩解。
(2)糊精(dextrin) 是淀粉不完全水解的产物,因水解程度不同而使其性质,主要是粘度不同,常用者为白色或黄白色粉末,在水中可溶解,其水溶液有较强的粘性。用本品为稀释剂时,应注意其对片剂崩解的影响,用量应控制,当片剂需加入较多的稀释剂时,不宜单独使用糊精,而常用糊精、淀粉及蔗糖适宜比例的混合物。本品对某些药物的含量测定有干扰,生产实践证明本品使用不当,常影响药物的溶出度等。
(3)蔗糖 常用其细的结晶性粉末或细粉,应选用纯度较高的结晶蔗糖,否则吸湿性强;本品溶于水,其水溶液有粘性。本品较适于口含片等;也用于口服溶液片等,因本品味甜,故可改善口感。在一般口服片中,较少单独用为稀释剂,常与淀粉、糊精等合用。
(4)乳糖(lactose)本品可溶于水,性质稳定,可与大多数药物配伍不发生化学反应;本品吸水性较弱,其临界相对湿度约90%,无水乳糖的临界相对湿度稍低,吸湿量也较低。本品的压缩成型性较好,压成的片剂的表面光亮美观,片剂硬度较大;其重要优点是用乳糖为辅料压成之片,药物的溶出度较好;本品既可用为稀释剂用湿法制粒,也可用为粉末直接压片的辅料;本品价格较贵。
乳糖与伯胺类化合物苯丙胺类药物发生相互作用而形成棕色产物,乳糖贮存久可变成黄褐色,遇含砷化合物和甘油三硝酸酯也会形成有色产物。
乳糖在体内乳糖酶的作用下可水解成葡萄糖和半乳糖而被吸收,但有些人缺乏小肠乳糖酶,对乳糖的耐受性低(对乳糖的耐受性在不同的人群中差异很大),服用3~5g就会出现肠痉挛、腹泻和腹胀等症状。
乳糖有多种型号,例如有a-乳糖,即a-乳糖的单水化物及a-乳糖的无水化物;有b-乳糖,一般为b型的无水物。另外为改善其流动性,还制成喷雾干燥的乳糖,喷雾干燥乳糖具有一定优点,发达国家的药典已收载并在不少国家上市,但本品较结晶乳糖易变色。
乳糖是国外应用较广泛的固体制剂用辅料,有多种型号和规格,对其性能的研究也较深入。
(5)甘露醇(mannitol)本品是六碳醇,是山梨醇的异构体,本品为无嗅的白色粉末或可自由流动的细颗粒,其甜度约为蔗糖的一半并与葡萄糖相当。本品很稳定,与多数药物无反应,但有报道本品可与某些金属离子形成复盐。本品的安全性较好,在肠胃道中不吸收,但服用量太大可能产生轻微致泻的作用。本品吸潮性差。其临界相对湿度约85%,低于85%时,吸湿量很低。本品的压缩成型性较好。
本品可溶于水,溶解时吸热,因此口服时有凉爽感并有甜味,很适于口含片及舌下片用的稀释剂。本品的粉末状产品可用为湿法制粒的稀释剂;用本品制粒压片时,润滑剂的用量需适当增加。
山梨醇是本品的异构体,两者的很多性质相似,但山梨醇的吸湿性较强,在片剂中应用受到限制。
(6)无机盐类 常用一些钙的无机盐。如沉降碳酸钙,为白色、无臭的细粉末,自身稳定,有轻微的吸湿性,其压缩成型性很好,但本品对酸性药物有配伍变化。
①磷酸氢钙 白色无味、无臭的粉末或结晶状粉末,不溶于水。本品多用其二水化物,加热失水而成无水物;本品在相对湿度高时,有吸湿性。本品较稳定,可与很多药物配伍应用而不影响药物稳定性,但本品对四环素等的吸收有不良影响。国外应用本品为片剂辅料较广泛。
②磷酸钙 白色无味无嗅的细粉末,性质稳定,稍有吸湿性,本品也有较好的压缩成型性。本品可与多种药物配伍应用,但本品对维生素D的吸收有影响,与激素及四环素等药物有反应,不适于应用于上述药物的制剂。
⑧硫酸钙 本品不溶于水,性质稳定,但易吸湿而结块,应贮于密闭防潮的容器内。本品在干燥状态时与其它药物无反应,如有水分存在时,可与胺类、氨基酸类、肽类及蛋白质等形成复合物。本品与以上几种钙化合物相比,在胃肠道吸收量少,一般不产生不良反应。应指明,此处药用的硫酸钙应为二水化物或无水物,其二水化物如因受热而失去1分子以上的结晶水后,则遇水能固化,所以本品为稀释剂并用于湿法制粒时,应控制湿颗粒的干燥温度在70℃以下。本品也干扰四环素的吸收。
(7)微晶纤维素 微晶纤维素是将由纤维素制得的。a-纤维素用适宜浓度的无机酸在控制条件下水解等而制成,本品为白色,无嗅、无味的多孔性颗粒状粉末,分成多种型号,其粒度及粒度分布不同;本品性质很稳定,有一定吸湿性,应贮于密闭容器中;未见到本品与药物有配伍变化的报道,其安全性很好,在体内不吸收。
本品的压缩成型性很好;对药品有较大的容纳量,即可加入较大比例的药物而不致对其压缩成型性等产生不良影响;医学`教育网搜集整理本品被压缩时,粒子之间借氢键而结合,压成的药片的硬度大,但遇极性溶剂,氢键断开,有利于片剂崩解,本品兼有崩解作用。
优质微晶纤维素是经喷雾干燥而制成,其流动性较好,不经喷雾干燥,而是用粉碎工艺制成的产品的流动性较差。发达国家的产品,根据粒度不同等而分为若干规格。
粉状纤维素是将a-纤维素粉碎而制成,本品的其它物理、化学性质与微晶纤维素相似,压缩成型性较微晶纤维素稍弱。本品在美国、英国均有产品上市,其用途与微晶纤维素相似。