执业药师药剂学辅导精华——药剂学的发展
现代药剂学的发展与其他学科发展的水平密切相关。20世纪50～70年代临床药理学、药动学和分析技术的发展和应用，使原来的从体外化学标准来评价药物制剂转向体内外相结合，将药物剂型的设计和研制推入了生物药剂学和临床药剂学时代。20世纪60～80年代，高分子材料、生物技术、电子技术、信息技术、纳米技术等学科的发展和应用，大大拓宽了药物制剂的设计思路，使剂型的处方设计、制备工艺和临床应用进入了系统化和科学化阶段，剂型的概念得以进一步延伸，诞生了给药系统的概念。
从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。
缓控释制剂和靶向制剂已成为药剂学研究的主流和热点。这两种给药系统并非独立，前者侧重于时控，后者强调位控，而这两方面同时都涉及到量控。如结肠定位给药系统，从释药时间的角度考虑，属于缓控释制剂，而从作用部位来看则属于靶向制剂；又如，靶向给药系统中的脂质体、微球等，普遍都具有缓慢释药的特点。
虽然缓控释制剂和靶向制剂是未来药物制剂的发展方向，但是在相当长时间内，第二代剂型仍将是人们使用的主要剂型，而我们祖先以自己的智慧创造出来的第一代剂型，更需要发展和继承。药剂学的初学者必须首先掌握第一、二代剂型，才能进一步学习和开发第三、四代剂型。
具体而言，药剂学的发展包括以下三个方面的内容：
一、剂型的革新
由于疾病的复杂性和药物性质的多样性，适合于某种疾病和某种药物的给药系统不一定适合于另一种疾病和药物，因此必须发展多种多样的给药系统以适应不同的需要。
1、普通剂型
片剂作为第一大剂型，其发展较其他剂型快，品种不断扩充。按不同的用法、作用部位、崩解时限和溶出度等，已经开发出了很多品种。《中国药典》2005年版附录IA片剂收录的有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片和肠溶片，并对每一种片剂的性状进行了描述。这些制剂均是为了适应某些临床用药的特殊需要而发展出现的。例如，90年代产生的口腔速崩片是解决部分病人的口服片剂吞咽困难，这种片剂仅靠分泌的少量唾液（2ml）就能够迅速崩散，适应的病人包括幼儿、重病人、老人以及部分无法获得饮水的群体。此外，片剂的质量不断提高，外形、色泽、大小等外观指标更趋完美，溶出度、含量均匀度和生物利用度等内在质量也有了明确的指标，并不断提高。
胶囊剂在近十年中也取得了迅速的发展。为了适应不同医疗作用和用途的需要，硬胶囊也有速溶、泡腾、雾化、植入、缓释、肠溶等多种用途；为解决部分素食者及过敏者的问题，开发了不含动物明胶的胶囊；硬胶囊壳的制造工艺中除了实现计算机控制外，还应用了电子分色原理进行调色，以保证特色和色彩的一致性；软胶囊也设计出速溶、肠溶、缓释、直肠和阴道用等各种类型，其内容物也从单纯的油性液体发展至水性液体、混悬液、微乳、半固体及固体粉末。胶囊剂研究的另一个重要方面是改造明胶的处方及制备工艺，使之在各种复杂的条件下仍然能够保持优良稳定的外观和形态。
除口服固体制剂外，其他剂型还有注射剂、软膏剂、气雾剂等均有不同发展。如常规注射剂和液体制剂的研究进展主要是针对难溶性药物，除了采用增溶技术外，静脉乳剂、微乳、脂质体、混悬剂等作为难溶性药物的载体展现出较大的应用前景；气雾剂的品种也不断增多，不仅开发出新的口腔喷雾吸入剂，也出现了许多外用的气雾剂和鼻腔喷雾剂；既有利用抛射剂的气雾剂，也有粉雾剂、吸入溶液剂、喷雾剂等。
2、缓控释给药系统
根据释药的特点，缓控释给药系统包括定速释药系统、定位释药系统和定时给药系统。缓控释给药系统的剂型品种很多，如片剂、胶囊、膜剂、贴剂、注射剂等；给药途径可以口服，也用于其他途径的给药，包括经皮、注射、眼部给药等，如美国上市的亮丙瑞林缓释植入剂，长达1年；日本武田药品工业有限公司开发的抗肿瘤药来普隆缓释注射剂，可以维持3个月，目前正在欧洲和美国进行Ⅲ期临床试验；国外开发的“缓释人工泪药膜”，其维持角膜润湿的作用由普通制剂的半小时延长至8～24小时。
口服缓释给药系统的研究已突破过去几十年的诸多限制，设计原则也发生了重要的观念性改变。由于制剂技术的进步，过去认为不适宜制备缓控释制剂的药物已被成功开发，从而进一步提高患者用药的依从性。例如普萘洛尔、维拉帕米等首过作用强的药物做成了缓、控释制剂；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；而安定半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品，卡马西平（t1/2=36h）、非洛地平（t1/2=22h）等半衰期长的药物做成了缓、控释制剂；苯氯布洛芬（剂量700mg，片重1g）等剂量大的药物做成了缓、控释制剂；头孢氨苄、头孢克罗、庆大霉素等抗生素做成了缓、控释制剂；可待因、吗啡等成瘾性药物也做成了缓、控释制剂。此外，复方缓控释制剂也有增加的趋势，如复方烟酸缓释片（洛伐他汀与烟酸）、复方盐酸伪麻黄碱缓释片（盐酸伪麻黄碱与盐酸西替利嗪）、复方非洛地平缓释片（依那普利与非洛地平）。
目前上市的和正在研究的大多数口服缓释系统是定速释药系统，这类制剂发展的另一明显特征是控释或缓释的有效时间从每天2次用药延长至每天1次用药，即24小时缓释或控释效果。上市的这类制剂有硝苯地平、双氯芬酸、单硝酸异山梨酯、地尔硫卓、维拉帕米等缓释片剂或胶囊。
口服定位释放给药系统是在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物的吸收。口腔定位释药适合于口腔溃疡、减少肝脏首过效应、延长作用时间、增进大分子药物的吸收等。这类产品国内外均有产品上市，如醋酸地塞米松粘贴片（意可贴）。胃部定位释药利用一些相对密度小以及具有高粘性的材料，使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。此类制剂可能受人体生理因素影响较大，在国外尚无产品问世。定位结肠释药是近年来研究较多的内容。结肠释药对结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收、提高生物利用度具有重要意义。结肠给药也可用于蛋白质或多肽类药物以避免胃酸或肠道中某些酶的降解。
口服定时给药系统又称脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。例如针对心绞痛或哮喘常在凌晨发作特点，研究在晚间服药而凌晨释放的硝酸酯或茶碱制剂。通过调节聚合物性填料的溶蚀速度可以在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，根据某些外源性化学物质可以引起疾病的作用机制，研制受这些化学物质调控释药的给药系统是重要的研究方向。
3、靶向给药系统
靶向给药系统（TargetedDrugDeliverySystems），亦称靶向制剂。一般是指经血管注射给药后，能将药物有目的地传输至特定病灶组织或部位的给药系统。靶向制剂是上世纪后期医药领域的一个热门课题，主要是一些微粒载体如脂质体、微球、微囊、胶团、乳剂、微乳等。经过近半个世纪的研究，靶向制剂已取得了可喜的成绩，对各种微粒载体的机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律有了比较清楚的认识，有的已经上市，如脂质体、微球。
脂质体是最受人们关注的靶向制剂。现在已有3个抗真菌药物和2个抗癌药物的脂质体制剂得到批准，其他尚有十多种药物的脂质体制剂进入临床试验阶段。多年来，对脂质体在进一步增加提高药物疗效，降低毒性，提高稳定性等方面做了不少工作，并取得了显著进展。例如，为了延长脂质体在血液循环中的时间，减少网状内皮系统的吞噬，开发了长循环脂质体（或称隐形脂质体，stealthliposomes）；为了提高脂质体的稳定性，研制了前体脂质体；为了提高脂质体的靶向性，可采用特异性的配体嫁接等等。此外，还出现了其他特殊性能的脂质体，如pH敏感脂质体、热敏脂质体、阳离子脂质体、膜融合脂质体等。脂质体的给药途径也不断扩大，除静脉注射外，脂质体制剂也可采用经皮、眼部、肺部等给药，可以增加药物在局部组织的分布。
微球（囊）也是靶向制剂中常用的载体，20世纪80年代瑞典学者首先采用变性淀粉微球（DSM）用于暂时阻断肝动脉血流，此后研究较多的是肝动脉化疗微球。将抗肿瘤药物包封入微球，经血管注入并栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有一定的临床意义。
目前对靶向部位的研究除主要的肿瘤靶向治疗外，尚有脑靶向、淋巴靶向等。随着人们对发病机制的研究不断深人，各种疾病的发病部位更加明确，因而对靶向制剂提出了更高的要求。从作用部位来看，靶向制剂可以分为三级水平：第一级是靶向特定的组织或器官，如肝靶向、肺靶向、脑靶向等；第二级是靶向某一器官或组织中的特定细胞，如肝炎、肝癌发生于肝组织中的实质细胞而不是非实质细胞（内皮细胞、Kuffer细胞等）；第三级靶向是指作用于特定组织、特定细胞中的某一细胞器，即细胞内靶向，例如基因治疗需要把反义寡核苷酸输送至细胞浆或将质粒输送至细胞核。至今为止，人们对前两级靶向的研究取得了长足的进步，通过改变微粒载体的组成、粒子大小等可实现特定组织的靶向；通过将具有特异识别细胞的配体嫁接于载体表面上可以达到细胞的靶向；三级靶向的研究正处于起步阶段。但总体而言，靶向制剂距离临床上广泛应用还有很多问题需要深入研究，如质量评价和标准、体内转运和代谢、体内生理作用等问题。
二、给药途径的扩展
除胃肠道给药和血管内给药外，近年来发展的局部给药也是药剂学研究中的热门领域。最早人们在身体上的某一部位用药主要是用于局部治疗，后来又发展到透过局部组织起到全身性治疗的目的。一些胃肠道不稳定、首过效应大、需要频繁注射的药物通过用局部给药的途径有望达到提高药物生物利用度和增加病人耐受性的目的。同一药物，给药途径不同，临床治疗效果也不同。因此，可以根据病情的实际情况，选用恰当的给药途径可以达到“因病治宜”的目的。以硝酸甘油为例，口服片的起效时间为20～45分钟，维持时间为2～6小时；而硝酸甘油舌下粘膜给药和透皮贴剂的起效时间分别为0.3～0.8分钟和30～60分钟，维持时间分别为10～30分钟和24小时。所以，硝酸甘油制成口腔颊含片，发挥作用快，对于心绞痛突然发作的病人有缓解作用；而透皮贴剂发挥作用虽慢，但对于心绞痛发作具有预防作用，适合长期给药。此外，发展药物的多种用药途径，有利于丰富剂型的品种，对于厂家而言，这是一条有效地降低新药开发费用和缩短研制周期的渠道。
目前，发展比较快的局部给药主要有经皮给药和粘膜给药。
1、经皮给药（TransdermalDrugDeliverySystems）
经皮给药系统是通过贴于皮肤表面使药物透皮吸收入血而发挥全身作用。因此，不同于普通的外用皮肤制剂，虽然它们的共同特点都是必须透过皮肤的角质层屏障，但前者主要局限于局部，如起消炎、止痒、治疗创伤、止痛等作用，后者则主要起全身作用。所以不仅在剂型的设计和制备工艺与外用皮肤制剂有显著差别，而且作用特点也明显不同。通过经皮给药，可以维持药物长时间的稳定和有效，因此，经皮给药系统也是一种缓控释给药系统。目前，美国已批准10种活性成分的透皮给药系统，集中在心血管药、避孕药、激素药等。另外，至少还有40多种用于全身性透皮传输的药物正在进行评价和试验。
2、粘膜给药
粘膜存在于人体各腔道内，粘膜给药系统主要包括除胃肠道以外的口腔粘膜给药、鼻腔粘膜给药、肺部粘膜给药、直肠粘膜给药、眼部粘膜给药和阴道粘膜给药等。粘膜给药普遍能够避免胃肠道对药物的破坏、肝脏的首过效应以及某些药物对胃肠道的刺激性等特点，而且具有起效时间快的优点。生物技术药物在疾病的治疗中显示出重要性，但这类药物口服生物利用度极低（不到1％），目前临床上仅用于注射给药，而当前对于这类药物粘膜给药的研究非常活跃，如Ⅱ型糖尿病人，需要长期注射胰岛素，因此增加了病人的痛苦，为此，人们研制了胰岛素肺部给药、鼻粘膜给药、颊粘膜给药、直肠给药等，其中前两种制剂已经有上市产品。
上述几种粘膜中，口腔、鼻腔和肺部是比较有效的粘膜给药途径。药物经鼻粘膜吸收，不仅可以起局部或全身治疗的作用，也能够到达脑组织，而且鼻粘膜也是疫苗免疫的有效途径。口腔粘膜给药除传统的溶液剂、含片、咀嚼剂外，近年来发展的口腔生物粘附制剂，解决病人不自觉的吞咽和滞留时间短的问题，在肺部给药研究过程中，带动了药物的递送装置的开发，这些装置在鼻腔、1ml腔给药中也得以应用，不仅使病人依从性提高，而且具有剂量准确、不易污染等优点。
三、新技术的发展
药物剂型的不断发展涌现了许多新的制剂技术。例如，在片剂的发展过程中，直接压片技术和薄膜包衣技术对改善片剂的质量、节约能源和劳动力作出了很大的贡献，给生产者和患者带来了明显的经济和治疗学上的效益。又如，难溶性药物的增溶技术也不再局限于使用增溶剂、助溶剂等，固体分散体、包合技术在增加药物的溶解度，提高生物利用度等方面显示出更大的优势。值得一提的是，21世纪兴起的纳米技术对制药行业产生了巨大的影响，不仅靶向制剂可以达到纳米范围（如纳米脂质体、纳米囊、纳米乳等），而且药物也能制成纳米制剂。已有大量事实证明，一些难溶性的药物通过微粉技术或超微粉技术达到纳米大小范围时可以显著提高胃肠道吸收。
新技术的发展为药物新剂型的研制提供了充分的物质条件。例如没有激光技术就不可能出现渗透泵释药系统，没有核辐射技术或薄膜拉伸技术就不可能出现透皮制剂的膜孔控制渗透系统。反之，新剂型的发展也推动了技术的不断更新。在此，我们无法一一列举各种新剂型中应用的形形色色的新技术。例如，包衣膜控制、骨架片、渗透泵是缓控释制剂常用的技术；微囊化、脂质体技术、配体嫁接是靶向制剂常用的技术；离子导入、电穿孔、无针粉末注射是经皮给药中除采用吸收促进剂以外增加药物透皮吸收的物理新技术。
生物技术的蓬勃发展为药剂学提供了新的发展机遇。医学教|育网收集整理当蛋白质、多肽、糖、酶、基因不断地出现在治疗药物的目录中时，发现和寻找适合这类药物的长效、安全、患者乐于接受的治疗途径和剂型的任务摆在了药剂学家的面前。虽然，这方面的研究至今未有实质性的突破，但对这类药物的特性有了深刻的认识，例如应用晶体技术可以提高蛋白质的稳定性；采用双水相溶剂扩散技术减少蛋白质微球制备过程中的活性损失；聚乙二醇修饰蛋白质技术可以显著提高蛋白的半衰期，降低免疫原性等；微粒给药载体和粘膜给药途径将是大分子药物制剂今后的研究发展方向。
