【药动学】  青霉素口服约1/3可经肠道吸收，其余可被胃酸及消化酶破坏。青霉素肌注吸收完全，15～30min可达到最高血药浓度，青霉素的 血清蛋白结合率约为60%，吸收后体内分布广，能分布到全身，肝、肾、肠、皮肤等组织内浓度较高，也可进入胆汁、浆膜腔、胎儿血液循环。青霉素相对脂溶性 低，进入宿主细胞量少，房水和脑脊液含量也较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可略提高，能达到有效浓度，临床可用于治疗肺 炎球菌和脑膜炎球菌引起的脑膜炎。血浆半衰期0.5～1h，维持4～6h.青霉素99%以原形迅速经尿排泄。丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能 提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。

　　【作用机制】  β-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制 PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁黏肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可增加细菌的自溶酶活性，从而使细菌体破裂死亡，属繁殖期杀菌剂。

　　【抗菌作用】  青霉素对敏感的革兰阳性球菌和杆菌、革兰阴性球菌、螺旋体有强大的杀菌作用。革兰阳性球菌包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色 链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金葡菌和厌氧的阳性球菌。但对青霉素耐药的金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌不敏感。革兰阴性球菌主要有脑膜炎奈瑟球菌，对 青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。革兰阳性杆菌中的白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌 属、真杆菌属丙酸杆菌均对青霉素敏感。螺旋体中梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋菌对青霉素高度敏感。青霉素对病毒、支原体、立克次体、真菌无效，对大 多数革兰阴性杆菌不敏感。

　　青霉素靶点被称为青霉素结合蛋白（PBPs），是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。作为主要靶蛋白的几种PBPs都有转肽酶活性，参与细胞壁合 成。青霉素抑制转肽酶，使细胞壁合成障碍，产生去壁细菌细胞，很快裂解死亡。每种细菌都有一套特异的PBPs，称PBPs谱。不同菌属其PBPs含量、种 类不同，不同的抗生素和不同的PBPs作用产生不同的抗菌活性。此外青霉素增加细胞壁自溶酶的活性，产生自溶或胞壁质的水解。青霉素干扰细菌细胞壁的合 成，属繁殖期杀菌剂。哺乳动物细胞无细胞壁，故对人无明显毒性。

　　【临床应用】

　　1.链球菌感染。A组溶血性链球菌引起的咽炎、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热、败血症及猩红热。B组溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。

　　2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎。在脑膜出现炎症时，对青霉素的通透性增加，大剂量（1000万～2000万U，分4次滴注）青霉素有效。

　　3.螺旋体引起的感染。青霉素治疗钩端螺旋体病、梅毒回归热、放线菌病等，除早期轻症外，应采用大剂量治疗（每日500万～2000万U，静脉滴注，疗程2～4周）。

　　4.革兰阳性杆菌引起的感染。用青霉素治疗破伤风、白喉、炭疽病时应同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒素无效。

　　青霉素与丙磺舒竞争肾小管的分泌，对青霉素有增效作用；与抑菌药四环素、氯霉素和大环内酯类合用有拮抗作用，因为青霉素为繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻，从而青霉素不能充分发挥作用，应避免此类联合用药。

　　【不良反应】  青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是过敏反应。

　　1.局部刺激。肌注常引起局部刺激，如疼痛、红肿、硬结。钾盐轻，钠盐重。

　　2.过敏反应。为青霉素最常见最严重的反应，发生率在5%～10%.常见的过敏反应表现为药热、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等，停药后可 自行消失。严重的过敏性休克发生率约1/10000左右，其症状表现为喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐和昏迷等，如不及时抢救，可危及生命。 偶尔可发生血清病样反应。

　　3.治疗梅毒和钩端螺旋体病时，可能发生赫氏反应，表现为寒战、发热、喉痛、头痛、心动过速等，症状加重，危及生命，可能为杀灭大量螺旋体后释放的物质所致。

　　☆ ☆☆☆☆考点2：半合成青霉素

　　1.耐酸青霉素类

　　侧链R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）、阿度西林、环己西 林，抗菌谱与青霉素相同，耐酸，可口服。与青霉素口服相同剂量时，青霉素V较其血药浓度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。临 床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，及风湿热的预防。

　　2.抗金葡菌青霉素类

　　主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品种，临床常用为苯唑西林。

　　氟氯西林因其侧链为苯基异恶唑，此基团增大了空间位阻，保护了β-内酰胺环，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯环上的卤素可提高血药浓度， 增强了空间活性。这类主要用于耐药金葡菌引起的各种感染。氯唑西林对青霉素酶的稳定性高，耐药发展慢，常用量对耐青霉素金葡菌仍有效，是此类最好的品种。 胃肠道吸收好，但食物影响其吸收，宜饭前1小时服。血浆蛋白结合率高（95%以上），难透过血脑屏障，60%～70%以原形从尿中排泄，有胃肠道反应，与 青霉素有交叉过敏反应。

　　3.氨苄西林类

　　本类药物化学结构特点为在青霉素酰胺基的苄基上的一个氢被极性大的亲水基团如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲类）所取代，增大了对革兰阴性杆菌细胞 壁外脂多糖的穿透力，影响革兰阴性菌细胞肽聚糖合成，其作用比青霉素强，除对革兰阳性菌有杀灭作用以外，对革兰阴性菌也有杀灭作用，扩大了青霉素的抗菌谱 和临床应用，故曾称广谱青霉素。耐酸，可口服，但都对β-内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。

　　此类药有氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林等品种，其特点为广谱，对革兰阳性细菌的抗菌作用不及青霉素，对革兰阴性杆菌如流感杆菌、 大肠杆菌、变性杆菌、沙门菌和草绿色链球菌的作用较强，但已有不少耐药菌，对克雷伯菌和绿脓杆菌无效。体内分布广，胆汁及尿内浓度高，在炎症时，脑脊液可 达有效血药浓度。

　　氨苄西林为临床上常用的品种，口服2h血药浓度达峰值，经肾排泄，丙磺舒延缓其排泄。临床上主要用于大肠杆菌、变形杆菌及非溶血性链球菌等引起的 尿路感染；流感杆菌及肺炎双球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门菌及志贺菌等引起的胆道和肠道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎等。但因 耐药菌株日益增多，故对重症革兰阴性杆菌感染病因未明者不宜单独应用。本品药疹发生率较高（10%～15%），有轻微胃肠道反应。

　　阿莫西林为对位羟基氨苄西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。对幽门螺旋杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。

　　匹氨西林为氨苄西林的双酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解为氨苄西林发挥抗菌作用，其血、尿中药物浓度相当于相同剂量氨苄西林的2倍。

　　4.抗绿脓杆菌青霉素

　　（1）羧基青霉素。主要有羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）、卡茚西林等，这类抗生素特点为对绿脓杆菌有效，对变性杆菌有较强的抗菌活性，对厌氧菌有一定作用。

　　羧苄西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射给药。临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、败血症、胆道感 染等。因对绿脓杆菌感染需大剂量静滴，现已为酰脲类如哌拉西林所取代。单独用药易产生抗药性，常与庆大霉素合用（须分别注射），与青霉素有交叉过敏反应， 宜静脉给药。

　　替卡西林抗菌谱与羧苄西林相似，对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h达血药浓度高峰，体内分布广，血浆蛋 白结合率约45%，胆汁浓度高。临床主要用于绿脓杆菌感染治疗，对呼吸道、泌尿道感染疗效也佳。与庆大霉素合用可提高疗效。

　　（2）磺基青霉素。主要为磺苄西林。磺苄西林口服不吸收，肌注后胆汁药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度更高。抗菌谱同羧苄西林，主要用于治疗泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热。

　　（3）酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品种。其特点为：对绿脓杆菌有较大的抗菌作用，对青霉素敏感菌的作用与青霉素相似，但对氨苄西林敏感菌作用不明确。

　　哌拉西林是临床常用的品种，具有低毒、抗菌谱广和抗菌作用强的优点，对各种革兰阳性球菌（包括绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎 杆菌、沙门菌等）以及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌）均有相当的抗菌活性，但用量较大。对β-内酰胺酶不稳定。与氨基糖苷类抗生素合用对绿脓杆菌和某些拟杆菌均 有较强作用。

　　他唑西林是由不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦与哌拉西林（1：8）组成的制剂。他唑巴坦抑制酶的作用强度优于克拉维酸与舒巴坦，对临床上 重要的金葡菌产生的青霉素酶，革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强有力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的 药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转为敏感。治疗复杂性尿路感染有效。

　　本类药物抗菌谱广、抗菌作用强，对绿脓杆菌有突出的作用。我国临床广泛使用的是哌拉西林，是治疗革兰阴性菌引起的严重感染的重要药物。主要用于菌血症、肺炎、烧伤后感染、耐青霉素和氨苄西林的耐药菌引起的感染，应与氨基糖苷类抗生素合用。

　　5.主要作用于革兰阴性菌的青霉素类

　　脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者为前者的双酯化合物，口服吸收好，在体内迅速水解为具有活性的美西林。 其特点为：主要对革兰阴性杆菌有作用，对革兰阳性球菌作用较差；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌均有良好的作用，远超过氨苄西林； 流感杆菌对其中度耐药，而沙雷菌和绿脓杆菌对其耐药，与其他β-内酰胺类抗生素有协同作用。与氨基糖苷类抗生素合用则无协同现象。临床上主要用于敏感细菌 所致的尿路感染和伤寒等。

　　替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特点为对大多数β-内酰胺酶稳定，对产酶或耐庆大霉素的某些肠杆菌有较强的抗菌活性。对革兰阳性菌、绿脓杆菌、厌 氧菌缺乏抗菌活性。静脉给药血浓度高，组织分布广，血浆半衰期长（平均5h）。临床主要用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染。

　　☆☆☆☆☆考点3：头孢菌素类

　　头孢菌素类抗生素为7-ACA衍生物，抗菌谱广，抗菌力强，对β-内酰胺酶稳定。作用机制同青霉素。

　　1.头孢菌素类具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。

　　2.头孢菌素可分四代。

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