☆ ☆☆☆☆考点1:胰岛素
糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢内分泌疾病,系因胰岛素绝对或相对不足所致。胰岛素是由胰岛β细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质,由A、 B两条多肽链通过两个二硫键以共价键联结而成。药用胰岛素一般由猪、牛胰腺提取,目前可通过DNA重组技术利用大肠杆菌或酵母菌生产胰岛素,还可将猪胰岛 素β链30位的丙氨酸用苏氨酸取代而获得人胰岛素。
【药动学】 胰岛素口服无效,因易被消化酶破坏,因此所有胰岛素制剂都须经注射给药。皮下注射吸收快,作用时间短,t1/2为9~10min, 但作用可维持数小时。胰岛素主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。严重肝、肾功能不全能影响其灭活。向胰岛 素制剂中加入碱性蛋白或锌,可使其等电点接近体液pH,降低溶解度,增加稳定性,延缓吸收和作用时间,可制成中、长效制剂。但加入的蛋白可增加制剂的抗原 性,不可静注。
【药理作用】
1.对糖代谢的影响。增加葡萄糖的运转,促进外周组织对葡萄糖的摄取,加速葡萄糖的氧化分解,增加糖原的合成和贮存,抑制糖原分解和异生。
2.对脂肪代谢的影响。增加脂肪酸的运转,促进脂肪合成并抑制其分解,降低游离脂肪酸和酮体的生成。
3.对蛋白质代谢的影响。增加组织细胞对氨基酸的转运,促进蛋白质合成(包括mRNA的转录及翻译),同时又抑制蛋白质的分解。
【临床应用】
1.重症IDDM或胰岛素功能基本丧失的幼年型糖尿病。
2.非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,2型),经饮食控制或口服降血糖药未能控制者。
3.糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷和乳酸酸中毒等。
4.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及大手术前后。
5.糖尿病病人有慢性肝肾疾病及功能不全。
【不良反应】
1.低血糖反应。最常见,多数因剂量过大或进食太少或运动过多所致。其症状因制剂类型而异。普通胰岛素能迅速降血糖,出现饥饿感、出汗、心悸、焦 虑、震颤等症状,严重者引起昏迷、惊厥及休克,甚至死亡。长效胰岛素制剂降血糖作用缓慢,一般不出现上述症状,而以头痛、精神和情绪紊乱、运动障碍为主要 表现。为防止低血糖反应的严重后果,应让患者或其家属熟知该反应,以便及早发现,及时进食或饮糖水等以防止进一步发展。严重者须立即静注50%葡萄糖救 治。但须注意鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。
2.过敏反应。多数因使用不纯的动物来源的胰岛素或者胰岛素变质所致,也可能由于胰岛素制剂的某些添加剂所致。一般反应较轻,仍可引起过敏性休克。轻者可用抗组胺药,重者须使用糖皮质激素治疗。
3.胰岛素抵抗。主要有两种情况:一种是急性抵抗,由于并发感染、创伤、手术等应激状态时,血中抗胰岛素物质(如胰岛素抗体、胰高血糖素)增多, 或因酮症酸中毒时,血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。在这种情况下,需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。另一种是慢性抵抗,其 原因复杂,可能系体内产生了抗胰岛素抗体,或是胰岛素受体密度下降,还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。
4.脂肪萎缩与肥厚。注射部位皮下脂肪萎缩可能是对胰岛素的某种过敏反应,而局部脂肪肥厚可能是由于局部高浓度胰岛素的脂肪合成作用所致,常见于同一部位重复注射者,应避免同一部位重复注射。
☆☆☆☆☆考点2:磺酰脲类口服降血糖药
临床上常用的磺酰脲类第一代有甲苯磺丁脲(D860,甲糖宁)、氯磺丙脲,第二代有格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(吡磺环己脲)、格列齐特(达美康)等。[医学 教育网 搜集整理]
【药动学】 磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速且完全,与血浆蛋白结合率高于90%.多数药物在肝内氧化成羟基化合物,迅速从尿中排出。该类药物的主要特点见下表:
【药理作用及机制】 胰岛β细胞膜上有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感钾通道(Ik(ATP))。当磺酰脲类药物与其受体相结合后可阻滞 Ik(ATP)而使K+外流减少,降低细胞膜电位,继而使电压依赖型钙通道开放,细胞外Ca2+内流,细胞内Ca2+浓度升高,促发胞吐作用使胰岛素分 泌,因而有降血糖作用。长期服用该类药物后虽然血中胰岛素已恢复到甚至低于给药前水平,但其降血糖作用依然存在。这可能与抑制胰高血糖素的分泌,提高靶细 胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上受体的数目和亲和力有关。
【临床应用】 主要用于单用饮食控制无效的2型糖尿病。也可用于对胰岛素产生耐受的患者,可刺激内源性胰岛素的分泌,减少胰岛素的用量。
【不良反应】 有胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻等。大剂量氯磺丙脲可引起眩晕、嗜睡、共济失调、精神错乱等中枢神经系统症状。少数病人可出现黄疸 及肝功能损害。较严重的不良反应为持久性低血糖症,常因药物过量所致,尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝肾功能不全者较易发生。
【禁忌证】 肝肾功能不全、孕妇及对磺胺类过敏者应禁用本类药物。
【药物相互作用】 因本类药物有较高的血浆蛋白结合率,故能与其他药物(如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素等)竞争与血浆蛋白结合,使游 离药物浓度升高,诱发低血糖反应。相反,氯丙嗪、噻嗪类利尿药、口服避孕药、利福平、苯巴比妥、糖皮质激素等使其降血糖作用减弱。
☆考点3:双胍类口服降血糖药
临床常用的有苯乙福明(苯乙双胍,降糖灵)和甲福明(二甲双胍,降糖片)。
【药理作用】 本类药物通过促进组织对葡萄糖的摄取和利用,增加基础状态葡萄糖无氧酵解,抑制葡萄糖在肠道的吸收,抑制肝糖原异生,拮抗胰高血糖素等,提高胰岛素的作用而降低血糖。
【临床应用】 主要用于轻症2型糖尿病,尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。对胰岛素耐受、磺酰脲类治疗失败者也可使用。
【不良反应】 有口苦、口内金属味、食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等消化道症状。严重的不良反应有乳酸血症,尤以苯乙福明的发生率高。苯乙福 明有较强的亲脂性,可与细胞的线粒体膜紧密结合,阻碍呼吸链的正常运行,易导致乳酸酸中毒。临床曾发现少数人服用后致盲,所以国外已停止使用。目前市场上 主要使用二甲双胍,其为一安全可靠的降糖药。[ 医学教育网 搜 集整理]
☆ 考点4:α葡萄糖苷酶抑制药口服降血糖药
【药理作用及机制】 α葡萄糖苷酶抑制药是一类新型口服降血糖药,其中阿卡波糖(拜唐平)、伏格列波糖(倍欣)及米格列醇已用于临床,其降血糖 的机制是在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,从而减慢水解葡萄糖的速度,并延缓葡萄糖的吸收,使血糖峰值降低。
【不良反应】 为胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例,并限制单糖的摄入量,以提高药物的疗效。