人体内的胆固醇（Ch）大约1/3来自饮食，其他大部分靠肝脏合成。羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞合成Ch过程中的限速酶，能催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA），为内源性Ch合成的关键步骤，抑制此酶则阻碍内源性Ch合成。

　　洛伐他汀，具有良好的调血脂作用。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物，调血脂作用更强。普伐他汀也有很好的应用价值。阿伐他汀及氟伐他汀是人工合成品。

　　【药动学】  他汀类药物一般以羟基酸型者吸收较好，内酯环型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟基酸型。很少进入外周组织，大部在肝脏代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。

　　【药理作用与机制】

　　1.调血脂作用。大量动物及临床研究证明他汀类药物有明显的调血脂作用，在治疗剂量下，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而 HDL-C略有升高。呈剂量依赖性，约2周出现明显疗效，4～6周达高峰，长期应用可保持疗效。他汀类药物调血脂的一般作用强度见下表：

　　2.非调脂作用。他汀类尚有多种非调脂作用，如：（1）改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；（2）抑制血管平滑肌细胞 （VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡；（3）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；（4）降低血浆C反应蛋 白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；（5）抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。

　　【临床应用】

　　1.动脉粥样硬化。适用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症亦可应用，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情较严重者可与胆汁酸结合树脂伍用。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高三酰甘油血症疗效不显著。

　　2.肾病综合征。对肾功能有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外，可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖，延缓肾动脉硬化有关。

　　3.血管成形术后再狭窄。一般认为血管成形术后再狭窄的发生与动脉粥样硬化病变有类似性，他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

　　4.预防心脑血管急性事件。他汀类能增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。

　　5.其他。此外还可用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。

　　【不良反应】   他汀类药物不良反应较小而轻，严重不良反应发生率低于0.1%.大剂量应用时约有2%～9%的患者出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮 红、头痛等暂时性反应，1%～2%的患者有无症状性氨基转移酶升高，极个别（＜0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常。偶有横纹肌溶 解症，以辛伐他汀和西立伐他汀（拜斯亭）引起肌病的发病率最高，分别为1.1%～3.3%和6%～9.4%，氟伐他汀的发病率最低。绝大多数是肌病，极少 数发展成为横纹肌溶解症。动物实验显示超大剂量可引起犬的白内障。因此，用药期应定期检测肝功能，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。

　　【禁忌证】  孕妇及有活动性肝病（或氨基转移酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。

　　☆ ☆考点2：洛伐他汀（美维诺林）

　　【药动学】  服后30%吸收，水解成开环羟基酸型呈现活性。对肝脏有高度选择性。经肝脏的首关消除为80%～85%，经2～4h血药浓度达峰值，t1/2为3h，2～3天达稳态血药浓度。约83%经胆汁和粪便排泄，10%经肾排出。

　　【药理作用】  为无活性的内酯环型，调血脂作用稳定可靠，一般用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果。呈剂量依赖性，对中度高胆固醇 血症患者给予20mg/天和40mg/天，经48周后两剂量组分别平均降低TC 17%和29%，LDL-C 24%和44%，TG 10%和19%， HDL-C升高7%和10%，apo B相应降低，apo AⅠ有所提高。

　　【临床应用】  临床用于降低血清总胆固醇，低密度脂蛋白，极低密度脂蛋白和甘油三酯。并能升高高密度脂蛋白。

　　【不良反应】  较轻，而且短暂，常见消化不良，肌痛，皮疹，疲乏和口干等。

　　【禁忌证】  孕妇及哺乳期妇女禁用；有肝病史者慎用；本品与红霉素合用时应慎用；使用本品若血清转氨酶逐渐升高应停药。

　　☆ ☆考点3：辛伐他汀（舒降脂）

　　【药动学】  本品口服吸收60%～85%，首关消除高于80%，5%以活性形式入血循环，tmax为1.2～2.4h，60%经胆汁和粪便排出，13%由尿排出。t1/2为1.9h.

　　【药理作用】  是洛伐他汀的甲基衍化物，是无活性的内酯。辛伐他汀调血脂作用与洛伐他汀相似，但较洛伐他汀强1倍。升高HDL和apo AⅠ的 作用强于阿伐他汀。临床试验证明，长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓AS病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。

　　【临床应用】  用于治疗高胆固醇血症、冠心病。

　　【不良反应】  轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气，极少见疲乏无力，头痛。

　　【禁忌证】  活动性肝炎或无法解释的持续血清转氨酶升高者禁用；孕妇和哺乳期妇女禁用。

　　☆☆☆☆考点4：考来烯胺（消胆胺）

　　考来烯胺是苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂，其氯化物呈白色或淡黄色球状颗粒或粉末。氯能与其他阴离子交换，1.6g消胆胺能结合胆盐100mg.

　　【药理作用】  在肠道通过离子交换与胆汁酸结合后发生下列作用：①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类（包括Ch）的吸收；②阻滞胆汁酸在 肠道的重吸收；③由于大量胆汁酸丢失，肝内Ch经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中Ch减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强；⑤ 大量含Ch的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低；⑥此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加，但不能补偿Ch的减少，若与他汀 类联合应用，有协同作用。

　　考来烯胺能降低TC和LDL-C，其强度与剂量有关，在一般剂量下能分别降低20%～25%和25%～45%，apo B也相应降低，HDL几无改变。对TG和VLDL的影响轻微而不恒定，用药初期可能有所升高，然后逐渐恢复。

　　【临床应用】  适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，多在用药后4～7日见效，2周内呈最大效应。对纯合子家族性高胆固醇血症无效。对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。

　　【不良反应】  由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和一定的刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，大部在2周后可逐渐消失；若便秘过久，应该停药。还有可能出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。

　　考来烯胺在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸、铁剂及某些抗生素等结合，影响这些药物的吸收，应尽量避免伍用，必要时可在服此药1h前或4h后服上述药物。

　　☆ 考点5：考来替泊（降胆宁）

　　考来替泊为二乙基五胺环氧氯丙烷的聚合物，是弱碱性阴离子交换树脂，呈淡黄色，无臭无味，有亲水性，含水分约50%，但是不溶于水。其药理作用、 临床应用和不良反应与考来烯胺基本相同。对高胆固醇血症，一般可使TC下降26%，LDL-C下降43%，TG下降22%，HDL-C升高37%， LDL/HDL比值降低57%.适用于Ⅱa型高脂蛋白血症。

　　☆ ☆考点6：贝特类（苯氧芳酸衍生物）

　　贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等。氯贝丁酯为最早的贝特类药物，由于不良反应较大，现已少用。

　　【药动学】  一般口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。因 化学结构各异，代谢亦不同。吉非贝齐和苯扎贝特具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，t1/2仅1～2h；氯贝丁酯和非诺贝特需先水解成活性酸形 式始发挥作用，tmax约为4～5h，t1/2约13～20h.

　　【药理作用与机制】  贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、 LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%.但是各药的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特作用较强。非调脂方面有抗凝血、抗血栓和 抗炎性作用等，共同发挥抗AS效应。

　　贝特类调血脂的作用机制可能为：①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；②增强LPL活化，加速CM和 VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进Ch逆化转运；④促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受 体（PPAR-α），调节LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表达，降低apo CⅢ转录，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。贝特类非调血脂 作用的机制，可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生有关。其抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配 体有关。

　　【临床应用】  主用于原发性高三酰甘油血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。但是各药 的效应不同。如非诺贝特除调血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血症患者。

　　【不良反应】  一般耐受良好，不良反应发生率约5%～10%.主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳 痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基转移酶升高，停药后可恢复。各药的不良反应不尽相同，氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，胃 肠道肿瘤的发病率增加。

　　【禁忌症】  有肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者禁用。

　　【药物相互作用】  与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。

　　【常用药物】

　　1.吉非贝齐（诺衡）

　　口服吸收迅速而完全，tmax为1～2h，2～3天即达稳态血浓，平均Cmax为15～25mg/L，t1/2为1.5～2h，66%经尿排出， 6%由粪便排出。降低血浆TG和VLDL-C起效快、稳定，对血浆TG明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。长期应用可明显降低 冠心病的死亡率。最近报道，此药给LDL-C及TG正常而HDL

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