概述

　　胰岛素瘤（lusulinoma）为来源于胰岛B细胞的一种罕见肿瘤，亦称内源性高胰岛素血症，占胰岛细胞肿瘤的70～75％。大多数为良性，恶性者占10～16％。临床表现为胰岛素过多或低血糖综合征。男性多于女性，分别为65.3%和34.7%.

　　病理改变

　　胰岛素瘤多数为单发，约占91.4%，少数为多发性。瘤体一般较小，直径在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%，体部35%，尾部占36%，异位胰岛素瘤的发生率不足1%.肉眼观察：胰岛素瘤表面光滑，呈圆形或椭圆形，偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色，边界清楚，质略硬。肿瘤细胞含胰岛素，大约每克瘤组织含10～30IU，多者达100IU（正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU）。

　　镜下观察：瘤细胞呈多角形，细胞界限模糊，胞浆稀疏较透亮；细胞核圆形或椭圆形，大小一致，染色质均匀细致，核仁一般不易见到；瘤细胞成团排列，与毛细血管关系密切，呈小结节或岛状；瘤细胞亦可呈腺腔样排列，呈菊形团状，腺腔内有时可见红染分泌物，细胞多为柱状，核在基底部；瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性，单纯从细胞形态上有时难以确认，最可靠的指标是有无转移。

　　临床表现

　　胰岛素瘤的典型临床表现为：①阵发性发作的低血糖或昏迷、精神神经症状；②发作时血糖低于2.78mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状立即消失。这三项称为Whipple三联征或胰岛素瘤三联症。低血糖症状多于清晨、空腹、劳累后或情绪紧张时发作，间隔时间为数日、数周或数月发作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的症状，有的表现为慢性的低血糖症状，如性格改变、记忆力减退、步态不稳、视物不清，有时出现狂躁、幻觉、行为异常，以至被误诊为精神病。通常胰岛素瘤病人可呈现4组症状：

　　1.交感神经兴奋的表现为低血糖引起的代偿性反应，如面色苍白、四肢发凉、出冷汗、心悸、手颤腿软。

　　2.意识障碍因低血糖所致脑细胞缺乏葡萄糖引起，如精神恍惚、啫睡、昏迷等；也可表现为头脑不清、反应迟钝、智力减退等。

　　3.精神异常为低血糖反复发作，大脑皮层受到进一步抑制的结果，症状多种多样，严重者有明显的精神症状，有时被误诊为精神病病人，或病人反复就诊于精神病院。

　　4.颞叶癫痫与癫痫大发作相似，为最严重的精神神经症状，发作时知觉丧失、牙关紧闭、四肢抽搐、大小便失禁。

　　实验室及其他检查

　　一.化验室检查
    1.空腹血糖测定禁食15小时，空腹血糖在2.78mmol/L以下者，可确诊为胰岛素瘤。对一些轻症病人，禁食可延长至24～48小时以上，以诱时发作。本病病人多在禁食15～36小时内出现低血糖症状，如果禁食60～72小时仍不发作，可排除胰岛素瘤。

　　2.胰岛素测定测定病人的空腹或发作时周围静脉血胰岛素水平，是确诊为胰岛素瘤的直接依据。正常人空腹周围血胰岛素水平为5～30μU/ml，平均低于24μU/ml.本病病人不仅胰岛素水平显著升高，即使在低血糖状态下胰岛素水平仍然高（可达100～200μU/ml），为本病最特异试验。

　　除了空腹测定外，还可在手术中经门静脉取血测定胰岛素，方法为：手术中在办理输葡萄糖液前用细针穿刺门静脉主干取血，测定血糖和胰岛素水平。如门静脉主干血的胰岛素大于100μU/ml时，应考虑有胰岛素瘤存在的可能，如胰岛素值大于200μU/ml，可诊断为胰岛素瘤。此法在诊断上的特异性优于周围静脉血所测定的结果；也可用于判断胰岛素瘤是否已切除完全。

　　3.空腹周围静脉血胰岛素浓度与葡萄糖浓度的比值（IRI/G）诊断法病人禁食15～72小时，再检测周围静脉血胰岛素和葡萄糖水平，并计算胰岛素（IRI）和葡萄糖（G）比值。正常人IRI/G小于0.3；如大于0.3可诊断胰岛素瘤。本方法比单独测定胰岛素或血糖更为准确。

　　4.甲磺丁脲（D860）激发试验甲磺丁脲可刺激胰岛释放胰岛素，产生持续3～5小时的低血糖。

　　（1）静脉法：

　　早晨空腹抽血测血糖后，静脉注射甲磺丁脲（20～25mg/kg体重，溶于20ml生理盐水中），于注射后5、15、30、45、60分钟各测血糖1次，第2、3小时每半小时测血糖1次，观察血糖变化。正常人在用药后半小时血糖达最低值，1.5～2小时恢复正常。胰岛素瘤病人注药后5～15分钟出现明显低血糖，且2～3小时后低血糖仍不恢复。

　　（2）口服法：

　　口服甲磺丁脲和碳酸氢钠各2g，然后每半小时测血糖1次，连续5小时。正常人于服药后1～3小时内血糖达最低值；胰岛素瘤病人可早期出现血糖最低值，且持续3～5小时血糖不回升，血浆胰岛素含量增高。

　　进行甲磺丁脲试验时应注意以下几点：①对D860不敏感者可出现假阴性；②空腹血糖低于2.78mmol/L时不宜做此试验；③肝硬变病人可能引起低血糖昏迷。

　　5.胰高血糖素试验静脉注射胰高血糖素1mg，每30分钟测血糖和血浆胰岛素水平。30分钟内血糖迅速升高，而胰岛素浓度下降；注射后1～1.5小时血糖降至正常，2小时后出现低血糖，而胰岛素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L，胰岛素＞100μU/ml，即可明确诊断。正常人无低血糖表现。本试验阳性率达80%，且较甲磺丁脲法安全，准确性更大。

　　6.胰岛素原与胰岛素比值测定正常人胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%；而胰岛素瘤病人的比值增高；有恶性变时更加显著。

　　7.其他试验L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助，并有助于排除其他低血糖的原因。

　　二.定位检查
    1.无创性检查
    （1）B超：

　　由于B超检查具有简便、无创和费用低廉等优点，有一定的应用价值。Mayo医院报道一组胰岛素瘤病人，术前B超的定位诊断率为59%.而Michigan大学报道的阳性率仅为25%.因此，不能单纯依靠B超进行胰岛素瘤的术前定位诊断。

　　（2）电子计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）：

　　在胰岛素瘤的定位诊断中，CT是最广泛应用的无创性检查方法，且增强扫描比平扫的敏感性更高，能更好地了解肿瘤与胰腺、胆总管之间的关系。但是各家报道的阳性率也有很大差异，Broughan、Dunnick报道CT对胰岛素瘤的定位诊断率大于60%，而Mayo医院的资料是35%，Vinik等报道仅为15%.（3）核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）：

　　随着核磁共振检查的逐步推广，也已开始用于胰岛细胞瘤的定位诊断。由于本项技术开展较晚。而胰岛素瘤又十分少见，故目前尚无大宗检查应用报道，一般认为其敏感性与CT相仿。

　　2.有创性检查
    （1）选择性腹腔动脉造影：

　　由于胰岛素瘤含有丰富的血供，通过高选择性腹腔动脉造影（脾动脉或胃十二指肠动脉），能清楚地显示肿瘤的位置，尤其是结合运用数字减影（Digital Substraction Angiography，DSA）等新技术，可使准确定位率更高。多数作者报道腹腔动脉造影对于胰岛素瘤的定位诊断率达80%（Fraker和Norton84%，Fulton等88%），但也有的稍低一些，仅为52%.
    （2）经皮肝穿刺门静脉系统置管分段取血（Percutaneous Transhepatic Portal Catheterization Sampling，PTPC）测胰岛素：

　　本方法又称选择性门静脉系统分段取血（Selective Portal Venous Sampling，SPVS）其方法是经皮经肝穿刺肝内门静脉分支，并将导管插入至脾静脉，分段抽取胰腺引流血管的血，测量其胰岛素含量。将各段的测值作一曲线，激素峰值所在的区段就是肿瘤的位置所在。应用PTPC判断肿瘤部位具有很高的符合率，Vinik和Roche等报道其定位符合率分别为81%和95%，而Fraker和Norton的资料则达到100%.国内曾宪九等自1981年开始应用此法定位胰岛素瘤，检测的6例病人均获得成功。

　　（3）术中B超：

　　本方法对于位于胰腺头部、位置深、体积小的肿瘤的诊断尤为适用。胰岛细胞瘤9islet cell tumor）容易与周围的胰腺实质相区别；也有助于识别肿瘤与周围大血管、胰腺管和胆总管之间的关系。Grant等对36例胰岛素瘤病人进行术中B超检查，定位诊断率为90%.（4）选择性动脉注射美蓝（selective arterial methylene blue injection）：

　　由于胰岛细胞肿瘤能选择性地结合美蓝等生物染料，通过动脉或静脉注射美蓝，有助于寻找胰岛素瘤的所在部位。Fedorak等介绍在手术当天早上进行超选择性腹腔动脉插管，将一根5.0F号动脉造影管留置在胃十二指肠动脉或脾动脉。术中将2ml消毒美蓝快速注入导管，15秒钟内整个动脉供血范围内的组织全被染成蓝色，2分钟后，肿瘤以外的正常胰腺组织均已褪色，而肿瘤部位的染色可持续15分钟以上。Cordon报道从周围静脉滴注美蓝（5ml/kg体重），溶于1000ml糖盐水内，半小时注完，1小时后观察，正常胰腺组织染色浅蓝色，肿瘤则为深红蓝色。但国内少数单位进行类似检查，却未能取得类似结果。

　　诊断

　　胰岛素瘤根据典型的Whipple三联症诊断多无困难，即：①自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作者；②发作时血糖低于2.78mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。但是，有些病人的症状并不典型，可做血糖测定、胰岛素测定、甲磺丁脲（D860）激发试验、胰高血糖素实验、L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助，并有助于排除其他低血糖的原因。

　　由于胰岛素瘤瘤体较小，位置不恒定，可做B超、电子计算机断层扫描（CT）、核磁共振（MRI）、腹腔动脉造影、选择性门静脉系统分段取血（SPVS）、选择性动脉注射美蓝等定位诊断技术的检查，可正确判断肿瘤的位置。

　　鉴别诊断

　　胰岛素瘤患者多于空腹或运动劳累后发病，应与其他原因引起的低血糖相鉴别。如胃切除术后、慢性胰腺炎、慢性肾上腺功能不全、注射胰岛素过量、胰岛增生等。

　　治疗

　　胰岛素瘤的诊断一经明确，均应及早手术治疗，切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷，可使脑组织，尤其是大脑造成不可逆的损害。

　　一、手术治疗醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位，术中均应仔细全面地探查整个胰腺，了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此，应作Kocher切口，游离十二指肠和胰头部；切开胰体、尾部上、下缘腹膜，游离胰体、尾部；沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织，以探查胰腺钩突部；必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查，可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定：

　　（1）单纯肿瘤切除术：对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤，行单纯肿瘤切除即可。

　　（2）胰体尾部切除术：当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者，可行胰体、尾部切除术。

　　（3）胰头部的良性胰岛素瘤，可采用楔形切除法，但切缘应距肿瘤0.5～1cm.术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管，应行胰腺空肠Roux-y吻合术；如果胰管与胆总管均被损伤，则应行胰十二指肠切除术。

　　（4）对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者，可行盲目胰体尾部切除术，因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术，其方法为：由胰尾部开始分段切除，每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤，而血糖仍低，血胰岛素含量不降，就可能为多发性肿瘤，应继续切除部分胰腺组织，直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降，方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤，一般不主张行全胰切除术。

　　（5）如果病理检查证实为胰岛细胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺组织。

　　（6）手术中注射事项：

　　①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。

　　②肿瘤组织全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。

　　③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别，这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移，若有转移即为恶性肿瘤。

　　（7）术后处理：

　　①术后5天内每日测定血糖和尿糖，部分病人可出现术后高血糖，且有尿糖，可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制，少数病人需用胰岛素控制。一般可在15～20天内下降。

　　②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现，可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。

　　③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。

　　二、非手术治疗
    （1）对少数不能手术的病人，可长期服用氯苯甲嗪（Diazoxide），以抑制胰岛素的分泌。增加餐次、多吃糖类也可缓解低血糖症状。

　　（2）对于恶性肿瘤，或已有肝转移者，可采用二氧偶氮（Nitrogen Dioxide）或链脲霉素（Streptozotocin），该药对胰腺B细胞有选择性损害，对转移性胰岛细胞癌也有一定疗效。左旋门冬酰氨酶（L-asparaginase）、链黑霉素（Streptonigrin）对恶性胰岛素瘤也有作用。