概述

　　甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）简称甲亢，是由各种原因导致正常甲状腺素分泌的反馈控制机制丧失，引起循环中甲状腺素异常增多而出现的以全身代谢亢进为主要特征的疾病总称。其病因包括毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（PlumImer disease）。临床上最常见的甲亢是毒性弥漫性甲状腺肿。

　　毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症

　　病因和发病机制

　　目前公认本病的发生与自身免疫有关，它与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和产后甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病 （autoimmune thyroid diseases ， AITD） .按照对自身免疫病的器官特异性和器官非特异性的分类，本病属于器官特异性自身免疫病，它可与 1 型糖尿病、慢性特发性肾上腺皮质功能减退症、恶性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癫等器官特异性自身免疫病伴发，也可与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等非器官特异性自身免疫病伴发。 GD 有显著的遗传倾向，目前发现它与 HLA 类型有关：白种人与 HLA-B8 和 HLA-DR3 相关；黑种人与 HLA-B17 相关；中国人与 HLA-Bw46 、 HLA-B5 相关。

　　GD 的体液免疫研究较为深入。GD 患者的血清中存在针对甲状腺细胞 TSH 受体的特异性自身抗体，称为 TSH 受体抗体 （TSH receptor antibodies ， TRAb） ，也称为 TSH 结合抑制性免疫球蛋白 （TSH-binding inhibitory immunoglobulin ， TBII） . TSH 受体是 G- 蛋白偶联受体家族的一种，由 744 个氨基酸组成，分子量为 84KD .该蛋白为一单肽链分子，其结构特征是肽链的 7 个穿膜肤段在细胞膜内外各形成三个肽段环袢，羧基端位于细胞内，氨基端的 1-418 个氨基酸位于细胞外。 TSH 和 TRAb 均可以与 TSH 受体结合，并通过腺苷酸环化酶 -CAMP 和 （ 或 ） 磷脂酷肌醇 -Ca 2+ 信号传导途径产生 TSH 的生物学效应，即甲状腺细胞增生、甲状腺激素合成及分泌增加。

　　TRAb 分为三种类型，即 TSH 受体刺激性抗体 （thyroid -stimulating antibody ， TSAb） 、 TSH 刺激阻断性抗体 （TSH-stimulating blocking antibody ， TSBAb） 和甲状腺生长免疫球蛋白 （thyroid growth immunoglobulinh TGI） ，它们与 TSH 受体结合的具体部位可能不同。 TSAb 与 TSH 受体结合产生类似 TSH 的生物效应，是 GD 的直接致病原因， 95% 未经治疗的 GD 患者 TSAb 阳性，母体的 TSAb 也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲状腺功能亢进。 TSBAb 与 TSH 受体结合则阻断 TSH 与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素产生。 GD 患者可有刺激性和阻断性两种抗体并存，其甲状腺功能的结果取决于何种抗体占优势，临床上 GD 患者自发性发生甲状腺功能减退与血清 TSBAb 的出现相关。 TGI 与甲状腺 TSH 受体结合，其生物学效应与 TSAb 不同，它仅剌激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。      除 TRAb 外， 50%~90% 的 GD 患者也存在其它针对甲状腺的自身抗体，如甲状腺功能氧化物酶抗体 （thyroperoxidase antibodies ， TPOAb） 、甲状腺球蛋白抗体 （thyroglobulin antibodies ， TgAb） . GD 患者存在 TPOAb 和 TgAb 进一步支持本病的自身免疫病因学说，临床观察发现存在高滴度 TPOAb 和 TgAb 的患者在治疗中易于发生甲状腺功能减退。此外，最近又发现 GD 患者血清中存在针对纳碘转运蛋白 （sodium iodide symporter ， NIS） 的自身抗体，其病理生理作用尚不清楚。

　　GD 的细胞免疫研究近年来进展很快。辅助性T细胞 （Th） 根据其分泌细胞因子的不同的不同，分类为I型辅助性T细胞 （Th1） 和T型辅助性T细胞（Th2），Th1细胞导致细胞免疫反应， Th2 细胞导致体液免疫反应。一种观点认为 GD 是 Th2 型疾病，即由抗体介导的免度反应致病；但是来自 Graves 眼病眶后组织的 T 细胞却主要产生白介素 -2（IL-2） 、干扰素γ （IFN- γ ） 和肿瘤坏死因子α （TNF- α ） ，属于 Th1 型疾病，即由细胞免疫损伤致病。

　　Graves 眼病 （Graves ophthalmopathy ， GO） 患者血循环内存在针对眶后成纤维细胞的自 身抗体 （ 抗分子量 23000 蛋白抗体 ） 和针对眼外肌的自身抗体 （ 抗分子量 64000 蛋白抗体 ） ，但是这两种抗体都只能作为疾病活动的标志，没有直接致病作用的证据。 GD 与 GO 的临床相 关性促使学者们寻找两个器官的共同抗原。已经发现 GO 的眶后脂肪组织内存在合成 TSH 受体细胞外肤链的 mRNA ；体外实验证实前脂肪细胞能够被剌激转化为表达 TSH 受体的脂肪细胞，后者成为 GO 的自身抗原，也是 GD 和 GO 的共同抗原。

　　GD 免疫系统功能异常的发生机制尚不清楚，尚无公认的 GD 动物模型。目前有下述学 说：①免疫耐受系统障碍：胸腺或外周环节清除自反应 T 细胞的功能丧失，导致这类自反应的 T 细胞攻击甲状腺组织。②甲状腺细胞表面免疫相关性蛋白 （ 如 HLA-DR 、 B7 、 ICAM- l 等 ） 的异常表达，使其成为抗原递呈细胞 （antigen presenting cells ， APO） ，诱发和加重针对甲状腺的自身免疫反应。③由遗传背景决定的特异性抑制性 T 细胞功能的缺陷，导致辅助性 T 细胞和 B 细胞功能增强。

　　环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激和铿剂等都对本病的发生和发展有重要影响。耶尔森肠杆菌 （Yersima enterocolitica） 与GD的关系受到关注，该菌因具 有与 TSH 受体相类似的蛋白序列而可能成为共同抗原，针对它的抗体与 TSH 受体有交叉反 应，但是目前尚无足够的临床和实验证据说明耶尔森肠杆菌可引起 GD .

　　病理改变

　　（一）甲状腺　甲状腺弥漫性肿大，血管丰富、扩张，呈鲜牛肉状，腺滤泡上皮细胞增生，，泡壁增生皱折呈乳头状突起伸向滤泡腔，高尔基器肥大，附近有许多囊泡，内质网发育良好，有很多核糖体，线粒体数目增多。腺组织中尚有弥漫性淋巴细胞浸润，甚至出现淋巴组织生发中心。淋巴细胞的特点是以T细胞为主，有少数的B细胞和浆细胞。

　　（二）眼   在浸润性突眼患者中，由于含有较多粘多糖和透明质酸沉积和淋巴细胞及浆细胞浸润、纤维组织增多，球后结缔组织增加和眼外肌增粗水肿，纹理模糊，透明变性，断裂与破坏。骨骼肌及心肌也有类似改变。

　　（三）胫前黏液水肿  较少见，病变皮肤光镜下黏蛋白样透明质酸沉积，肥大细胞、吞噬细胞、纤维母细胞浸润，电镜下大量微纤维伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖沉积。

　　临床表现

　　本病多见于女性，男女之比数为1：4～6，以20～40岁最多见。起病缓慢。在表现典型时，但如病情较轻可与神经官能症相混淆。有的患者可以某种（些）特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现：

　　一、甲状腺毒症表现
    （一）神经系统患者易激动、精神过敏、舌和二手平举向前伸出时有细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多犹疑等，有时出现幻觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反向活跃，反射时间缩短。

　　（二）高代谢综合征患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。

　　（三）心血管系统诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。

　　1.心动过速 常系窦性，一般每分钟心率100～120次，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。

　　2.心律不齐　以早搏为最常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律不齐也可发生。

　　3.心音和杂音　心尖搏动强大，心尖区第一心音亢进时，常闻及收缩期杂音，二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。

　　4.心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭，多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞剂容易诱发心力衰竭。

　　5.收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大，此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加。

　　（四）消化系统食欲亢进，体重却明显下降，二者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。

　　（五）血液和造血系统本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。

　　（六）运动系统主要表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。

　　（七）生殖系统女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳萎，偶见乳房发育。

　　（八）皮肤及肢端表现小部分患者有典型对称性粘液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚（acropachy）。

　　（九）内分泌系统甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症（如危象）患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。

　　二、甲状腺肿多数患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显。由于甲状腺的血流量增多，故在上下极外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。

　　三、眼征  本病中有以下二种特殊的眼征：

　　1.非浸润性突眼　又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼大于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌（Müller肌）张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼睑裂隙增宽（Darympl征）。少瞬和凝视（Stellwag′征）；②眼球内侧聚合不能或欠佳（M？bius征）；③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落（Von Graefe征）；④眼向上看时，前额皮不能皱起（Joffroy征）。⑤轻度突眼，突眼度不超过18㎜. 2.浸润性突眼　又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，眼球显著突出，突眼度超过18㎜.患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降，体检眼睑肿胀、结膜充血、眼球活动受限。主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致。

　　特殊的临床表现和类型一、甲状腺危象甲状腺危象 （thyroid crisis） 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因可能与循环内 FT 3 水平增高、心脏和神经系统的儿萘酚酚激素受体数目增加、敏感性增强有关。本征的主要诱因包括感染、手术、放射碘治疗、创伤、严重的药物反应、心肌梗死等。临床表现为原有的甲亢症状加重，包括高热 （ 39 ℃ 以上 ） 、心动过速 （140~240 次 / 分 ） 、伴心房颤动或心房扑动、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，严重者出现虚脱、休克、嗜睡、谵妄、昏迷，部分患者有心力衰竭、肺水肿，偶有黄疸。

　　二、甲状腺功能亢进性心脏病主要表现为心房颤动和心力衰竭，多发生在老年患者，长期患严重甲亢的青年患者也可以发生。根据文献报告，甲状腺毒症患者中 10%~l5% 可发生心房颤动；而在原因不明的心房颤动患者中， 10% 是由甲状腺毒症引起的。在部分老年甲 亢患者中，心房颤动可以作为本病的首发临床表现，而其它甲亢症状不典型，有心房颤动的老年甲亢患者易于发生心力衰竭。无潜在心脏病的年轻甲亢患者发生的心力衰竭被认为是“高排出量”型心力衰竭。目前尚无明确证据证实甲状腺毒症可导致心肌病变，心力衰竭的发生可能与慢性持续的心动过速损伤了左心室心肌细胞调节胞浆内钙含量的能力有关，称为心率相关性心力衰竭 （rate -related heart failure） ，所以甲亢性心脏病经抗甲状腺治疗后可明显缓解。

　　三、淡漠型甲状腺功能亢进症 （apathetic hyperthyroidism）

　　多见于老年患者。起病隐袭，代谢综合征、眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、头晕、昏 厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动、震颤和肌病等体征， 70% 患者无甲状腺肿大。临床中患者常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。

　　四、三碘甲腺原氨酸 （T 3 ） 型和甲状腺素 （T 4 ） 型甲状腺毒症仅有血清 T 3 增高的甲状腺毒症称为 T 3 型甲状腺毒症，仅占甲亢病例的 5% ，在碘缺乏地区和老年人群中常见，病因包括 GD 、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤。实验室检查发现血清 TT 3 、 FT 3 水平增高，但是 TT 4 和 FT 4 的水平正常， TSH 水平减低， 131 I 摄取率增加。

　　仅有血清 T 4 增高的甲状腺毒症称为 T 4 型甲状腺毒症，主要发生在碘致甲亢和伴全身性严重疾病的甲亢患者中，后者由于 5 ‘ 脱碘酶受到抑制， T 4 在外周组织转换为 T 3 减少，所以 T 3 没有增高。

　　五、亚临床甲状腺功能亢进症本症 需在排除其它能够抑制 TSH 水平的疾病的前提下，依赖实验室检查结果才能诊断，即血清 T 3 、 T 4 正常，但是 TSH 减低。目前报告本症的患病率为 2%~l6% 不等，病因包括 GD 、结节性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等，也可能是许多引起甲亢的疾病在早期或恢复期的表现。从亚临床型甲亢发展为临床型甲亢的比例约每年 4%-l0% .本症与心血管病和骨质疏松症之间的关系受到关注。

　　六、妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下几个问题：①妊娠期甲状腺素结合球蛋白 （thyroxine binding globulin ， TBG） 增高，引起血清 TT 4 和 TT 3 增高，所以妊娠期甲亢的诊断应依赖血清 FT 4 、 FT 3 和 TSH ；②一过性妊娠呕吐甲状腺功能亢进症：绒毛膜促性腺激素 （HCG） 在妊娠三个月达到高峰，它与 TSH 有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，过量的 HCG 或变异 HCG 能够剌激 TSH 受体产生妊娠期甲状腺功能亢进症，其中包括一过性妊娠呕吐甲状腺功能亢进症 （transient hyperthyroidism of hyperemesis THHG） ；③新生儿甲状腺功能亢进症：母体的 TRAb 可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起新生儿甲亢；④产后由于免疫抑制的解除， GD 易于发生，称为产后 GD ；⑤甲状腺炎：早期也表现为甲亢，这种甲亢是由于甲状腺滤泡炎性破坏、甲状腺激素漏出所致。

　　七、胫前粘液性水肿与浸润性突眼同属于自身免疫病，约 5% 的 GD 患者伴发本症，白种人中见。多发生在腔骨前下 1/3 部位，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色起不平的斑块或结节，边界清楚，直径 5~ 30mm 不等，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化，可伴感觉过敏或减退，或伴痒感；后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样，皮损融合，有深沟，覆以灰色或黑色疣状物，下肢粗大似象皮腿。