概述

　　类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节、小关节为主的慢性全身性自身免疫性疾病，主要表现为周围关节疼痛、肿胀，晚期可强直和畸形、功能严重受损。其病理特征为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。我国的发病率为0.32%-0.36%.在成人任何年龄都可发病，80%发病于35~50岁，然而60岁以上者的发病率明显高于30岁以下者。女性患者约是男性的3倍。

　　病因和发病机制

　　病因

　　尚不清楚。类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

　　（一）细菌因素实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖（peptidoglycan）可能为RA发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子（RF）。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。

　　（二）病毒因素RA与病毒，特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。

　　（三）遗传因素本病在某些家族中发病率较高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原（HLA）-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW4阳性，患者具有该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。

　　（四）性激素研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。

　　寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者前常无明显诱因可查。

　　发病机理

　　尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。

　　细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。

　　RF滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ（IL-2）、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子a、变异生长因子β：来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF，血小板衍生的生长因子：由滑膜中其它细胞（成纤维细胞和内长细胞）所分泌的活性物质包括IL-1、IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF.这些细胞活性物质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性，包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害，以及RA的全身。细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因子，能激活原位软骨细胞，产生胶原酶和蛋白分解酶破坏局部软骨。

　　RF包括IgG、IgA、IgM，在全身病变的发生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗体两种结合部位，可以自身形成双体或多体。含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中，刺激滑膜产生IgM0、IgA型RA.IgG-RF又可和含有IgG的免疫复合物结合、其激活补体能力较单纯含IgG的免疫复合物更大。

　　病理改变

　　类风湿性关节为病变的组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有：①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。②血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死。③类风湿性肉芽肿形成。

　　1.关节腔早期变化滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量γ球蛋白的补体复合物组成，关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。没膜炎的进一步变化是血管翳形成，其中除增生的纤维母细胞和毛细血管使没膜绒毛变粗大外，并有淋巴滤泡形成，浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎，滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜细胞，或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、γ球蛋白或抗原抗体原合物。

　　血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨，软骨下骨，韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。

　　2.关节外病变有类风湿性以下小结，见于约10%～20%病例。在受压或磨擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性网芽肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病员肉芽肿结节出现的内脏器官中。

　　3.类风湿性关节炎时脉管常受侵犯，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种：①严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎；②亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。③末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。

　　4.肺部损害可以有：①慢性胸膜渗出，胸水中所见“RA”细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。②Caplan综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病。已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF.③间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。

　　淋巴结肿大可见于30%的病例，有淋巴滤泡增生，脾大尤其是在Felty综合征。

　　临床表现

　　最常以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前有数周的低热，乏力、全身不适、 体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。

　　一、关节表现 可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。

　　（ 一 ） 晨僵病变的关节在夜间或日间静止不动后出现较长时间（至少1小时）的僵硬，如胶粘着样的感觉。出现在 95% 以上的患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。其它病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。

　　（ 二 ） 痛与压痛关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重。疼痛的关节往往伴有压痛。受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。

　　（ 三 ） 关节肿多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起。病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。

　　（ 四 ） 关节畸形多见于较晚期患者。因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质结构造成关节纤维性或骨性强直，又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常位置，出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。

　　（ 五 ） 特殊关节
    1. 颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限。有时甚至因颈椎半脱位而出现有脊髓受压。

　　2. 肩、髋关节 其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状是局部痛和活动受限。髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。

　　3. 颞颌关节 出现于1/4的RA患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。

　　（ 六 ） 关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级：

　　I 级：能照常进行日常生活和各项工作；

　　Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其它项目活动受限；

　　Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其它项目活动受限；

　　IV 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。

　　总之，本病的关节炎有以下特点：它是一个主要累及小关节尤其是手关节的对称性多关节炎。病情多呈慢性且反复发作，个体与个体间病情发展和转归差异甚大，如不给予恰当的治疗则逐渐加重，加重的速度和程度在个体之间差异亦很大。

　　二、关节外表现
    （ 一 ） 类风湿结节是本病较特异的皮肤表现，出现在20%~30%的患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径自数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。它的存在表示本病的活动。

　　（ 二 ） 类风湿血管炎可出现在患者的任一系统。体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，少数引起局部组织的缺血性坏死。在眼造成巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。

　　（ 三 ） 肺
    1. 肺间质病变是最常见的肺病变。见于约30%的患者，有时虽有肺功能和肺 X 线片的异常，但临床常无症状，早期诊断有赖于高分辨CT.部分患者出现气短和肺功能不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。

　　2. 结节样改变肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节的表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。

　　3. 胸膜炎见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸水，偶为大量胸水。胸水呈渗出性，糖含量很低。

　　（ 四 ） 心包炎是最常见心脏受累的表现。通过超声心动图检查约30%出现小量心包积液，多不引起临床症状。

　　（ 五 ） 胃肠道患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，但均与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。很少由类风湿关节炎本身引起。

　　（ 六 ） 肾本病的血管炎很少累及肾。若出现尿的异常则应考虑因抗风湿药物引起的肾损害。也可因长期的类风湿关节炎而并发的淀粉样变性。

　　（ 七 ） 神经系统1. 脊髓受压 都由颈椎骨突关节的类风湿病变而引起。表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。

　　2. 周围神经因滑膜炎而受压，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。多发性神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。

　　（ 八 ） 血液系统本病出现小细胞低色素性贫血，贫血因病变本身所致或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致。Felty综合征是指类风湿关节炎者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。

　　（ 九 ） 干燥综合征约30%~40%本病患者出现此综合征。口干、眼干的症状多不明显，必须通过各项检验证实有干燥性角结膜炎和口干燥征。

　　实验室及其他检查

　　一、血象一般都有轻度至中度贫血，为正细胞正色素性贫血，如伴有缺铁，则可为低色素性小细胞性贫血。白细胞数大多正常，在活动期可略有增高，偶见嗜酸性粒细胞和血小板增多。贫血和血小板增多症与疾病的活动相关。多数病例的红细胞沉降率在活动性病变中常增高，可为疾病活动的指标。血清铁、铁结合蛋白的水平常减低。

　　二、C 反应蛋白是炎症过程中出现的急性期蛋白之一，它的增高说明本病的活动性。

　　三、自身抗体
    （ 一 ） 类风湿因子 （RF）

　　是一种自身抗体，可分为 IgM 型 RF 、 IgG 型 RF 和 IgA 型 RF .在常规临床工作中测得的为 IgM 型 RF ，它见于约 70% 的患者血清，其数量与本病的活动性和严重性呈比例。但 RF 也出现在系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、系统性硬化病、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肺结核、寄生虫病、恶性肿瘤等其他疾病，甚至在 5% 的正常人也可以出现低度的 RF .因此 RF 阳性者必须结合临床表现，方能诊断本病。

　　（ 二 ） 抗角蛋白抗体谱有抗核周因子 （APF） 抗体、抗角蛋白抗体 （A M A） 、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体 （AFA） 、抗环瓜氨酸肤抗体 （ 抗 CCP） .这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白 （filaggrin） ，而环瓜氨酸肤是该抗原中主要的成分。它们有助于队的早期诊断，尤其是血清 RF 阴性，临床症状不典型的患者。上述各抗体的敏感性虽不如 RF 但对 RA 的特异性较 RF 高，达 90% 以上。

　　四、免疫复合物和补体70% 患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和 RF 阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现肌低补体血症。

　　五、关节滑液正常人的关节腔内的滑液不超过 3.5ml .在关节有炎症时滑液就增多，滑液中的白细胞明显增多，达 2000 × 106/L~75000 × 106/L ，且中性粒细胞占优势。其粘度差，含葡萄糖量低 （ 低于血糖 ） .

　　六、关节 X 线检查本项检查对本病的诊断、关节病变的分期、监测病变的演变均很重要，临床应用最多的是手指及腕关节的 X 线片。 X 线片中可以见到关节周围软组织的肿胀阴影，关节端的骨质疏松 （Ⅰ期） ；关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄 （Ⅱ期） ；关节面出现虫凿样破坏性改变 （erosion） （Ⅲ期） ；晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直 （IV 期）。 X 线片由于有组织重叠影，因此不利于发现早期 RA 的病变。

　　七、影像学包括关节数码X相、CT及MRI，它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等。 CT 可以显示在 X 线片上尚看不出的骨破坏，但由于需要一定条件，目前不能普遍用于日常临床工作。

　　八、、类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。